Neurosciences/Annexe technique : les modèles mathématiques de neurones

Un livre de Wikilivres.
Sauter à la navigation Sauter à la recherche

Dans les chapitres précédents, nous avons vu les différentes propriétés électriques des neurones et de leur membrane. Celles-ci sont primordiales dans la génération du potentiel d'action et sa propagation à travers l'axone. Pour mieux rendre compte de ce phénomène, les biologistes ont élaboré divers modèles mathématiques qui permettent de simuler le fonctionnement d'un neurone. Ces modèles sont assez simples, pour les plus rudimentaires, mais sont suffisamment puissants pour reproduire la forme du potentiel d'action et quelques valeurs numériques affiliées (amplitude du potentiel d'action, durée, fréquence d'émission, et bien d'autres). Les premiers scientifiques à avoir élaboré un tel modèle, Huxley et Hodkgin, ont reçu un prix Nobel pour leurs travaux. Leur théorie, appelée modèle de Hodkgin-Huxley, se contentait de deux canaux ioniques : un au potassium et un au sodium. Par la suite, d'autres canaux ont été ajoutés, rendant les modèles plus complexes, mais plus aptes à reproduire certains détails numériques particuliers. Dans ce chapitre facultatif, nous allons voir ces différents modèles de neurones. Précisons que ce chapitre n'est pas nécessaire pour comprendre le reste du cours et qu'il s'agit plus d'une annexe technique pour ceux qui veulent aller plus loin. Ceux qui n'ont ni l'envie ni le niveau en mathématiques pour lire ce chapitre peuvent le passer sans remords.

La modélisation de la membrane et des canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Les modèles les plus simples sont de loin ceux qui modélisent la membrane d'un neurone sous la forme d'un circuit électrique assez simple, qui fait intervenir des résistances et des condensateurs. Dans les grandes lignes, la membrane est considérée comme un condensateur électrique, alors que les canaux ioniques sont vus comme des résistances Cela peut paraitre bizarre, mais l'analogie entre composants isoélectrique et canaux/membrane est pourtant facile à justifier physiquement.

La modélisation des canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Les canaux ioniques vont être responsables de déplacements d'ions à travers la membrane. Or, un déplacement d'ions est un courant électrique comme un autre : il a une intensité électrique et est lié à une différence de potentiel (une tension). Lorsque les canaux ioniques sont ouverts, ils laissent les ions les traverser ce qui correspond à un courant ionique, que nous noterons . La vitesse de traversée des ions donnant l'intensité du courant ionique.

Loi ohm résistance

Reste à quantifier le courant causé par les canaux ioniques. Divers arguments physiques complexes, liés à la diffusion de molécules soumises à un gradient de concentration, nous donnent cette relation. L'intensité du courant qui traverse le canal ionique ouvert dépend surtout de la différence de tension entre intérieur et extérieur du neurone : plus la tension est forte, plus les ions seront attirés vers l'intérieur/extérieur et engendreront donc un courant intense. Plus en détail, la relation entre intensité du courant ionique et tension de membrane est proportionnelle. Un canal ionique est donc vu comme quelque chose, traversé par un courant électrique, avec une tension proportionnelle à ses bornes. Cela correspond à la lettre prêt à la définition d'une résistance, à savoir toute chose qui respecte la relation suivante entre intensité et tension (la loi d'Ohm), avec U la tension et R un coefficient de proportionnalité appelé résistance :

Il faut aussi modéliser le fait que les canaux ioniques s'ouvrent ou se ferment. Pour cela, il suffit de préciser que les résistances utilisées sont des résistances variables : leur résistance R varie suivant que le canal est ouvert ou fermé. Un canal ouvert aura une faible résistance, tandis qu'un canal fermé aura une résistance infinie (le courant ne passe pas). Pour éviter tout problème de calcul avec les résistances infinies, on peut modifier la loi d'Ohm en faisant intervenir l'inverse de la résistance, aussi appelée conductance. La loi d'Ohm se reformule alors ainsi, avec g la conductance :

La modélisation des pompes ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Outre les canaux ioniques, il faut parler des pompes ioniques. Celles-ci vont expulser certains ions de la cellule contre leur gradient de concentration et/ou la tension électrique. En première approximation, la vitesse d'expulsion des ions ne change pas beaucoup, quelques soient les circonstances. Par exemple, elle ne change pas suite à une variation de tension ou de concentration. On peut donc considérer que ces pompes sont à l'origine d'un flux constant d'ions, d'un courant d'ions permanent. Le courant d'ion sortant de la cellule, causé par les pompes, sera noté dans ce qui suit. On peut donc les modéliser par un simple générateur de courant permanent, ce qui est de loin la méthode la physiquement réaliste.

Résistance alimentée par un générateur de courant.

Mine de rien, on peut ainsi rendre compte du potentiel de repos en ajoutant des canaux ioniques ouverts aux pompes ainsi modélisées. Le circuit électrique "complet", qui fait intervenir les canaux et les pompes est donc composé d'un générateur de courant et d'une résistance, tous deux connectés au cytosol et au milieu extra-cellulaire. Ces deux milieux étant conducteurs, on peut relier directement le générateur de courant aux bornes de la résistance. Le circuit est donc celui montré dans le schéma de droite. On voit que le courant des pompes repasse par la résistance, ce qui donne naissance à une tension égale à : . Cette tenson n'est autre que la tension de repos de la cellule ! Il faut préciser que ce circuit suppose que le courant sortant (celui causé par les pompes), est égal au courant qui passe par les canaux ioniques, ce qui est valable dans certains cas de figure, mais pas dans d'autres (lors d'un potentiel d'action, notamment).

La modélisation de la membrane[modifier | modifier le wikicode]

Condensateur parfait - convention de décharge

Continuons par la modélisation de la membrane. Dans le cytosol ou le milieu extérieur, les ions peuvent se déplacer librement : ce sont donc des conducteurs électriques. Tel n'est pas le cas de la membrane neuronale, qui isole l'intérieur de la cellule du milieu extérieur. Vu que cette dernière empêche les ions de passer d'un côté à l'autre, on peut raisonnablement dire que c'est un isolant électrique. Or, il existe un composant électrique formé de deux morceaux de conducteurs (ici, le cytosol et le milieu extérieur) séparés par un isolant (ici, la membrane) : c'est ce qu'on appelle un condensateur. Les deux morceaux de conducteurs sont classiquement appelés des armatures, mais nous n'utiliserons pas ce terme ici. Quoi qu’il en soit, les deux conducteurs vont accumuler des charges électriques, sur la face interne et externe de l'isolant. La quantité de charges accumulées est promotionnelle à la tension entre les deux cotés de la membrane, le coefficient de proportionnalité étant appelé la capacité du condensateur. Cette relation est résumée par l'équation suivante, avec Q la quantité de charges accumulées, C la capacité et U la tension. :

Il faut noter que la capacité de la membrane est fixe, constante, alors que les quantités de charges et la tension peuvent varier.

Le modèle LIF (Leaky Integrate and Fire)[modifier | modifier le wikicode]

Reprenons l'équation de la membrane, . Cette équation nous dit que la tension de membrane ne peut pas changer s'il n'y a pas d'échanges de charges à travers celle-ci. Un déplacement des charges à travers l'isolant est le seul moyen de modifier la quantité de charges de part et d'autres de la membrane. Et c'est ce qui arrive quand les canaux ioniques s'ouvrent : ils laissent passer un courant ionique entrant (si la tension le permet. Même chose pour les pompes, qui échangent des charges entre la cellule et l'extérieur, ce qui donne naissance au courant sortant. La variation des charges d'un coté de la cellule est reliée au courant par la définition même du courant, qui n'est autre que l'équation suivante :

Or, la quantité Q est, par définition, le produit entre la capacité de la membrane et la tension. Autrement dit, . On a alors :

Vu que la capacité est constante, on a immédiatement :

On peut alors aller plus loin en supposant qu'il n'y a qu'un seul type de canal ionique, hypothèse qui sera relâchée plus tard.

L'équation principale des modèles à base de conductances[modifier | modifier le wikicode]

Le courant et le courant vont dans des sens opposés et traversent tous deux la membrane (ils sont parallèles). Les lois de l’électricité nous disent que ces deux courants doivent alors avoir un signe opposé, le choix des signes étant arbitraire. Nous allons choisir la convention suivante : le courant entrant (des canaux) est négatif, alors que le courant sortant (pompes) est positif. Le courant qui traverse la membrane est, par définition, la somme du courant entrant et du courant sortant. En notant ce premier , on a :

Si le courant des pompes est tout simplement constant, le second est égal à : . En injectant cette équation dans la précédente, on trouve :

En se rappelant que est la somme des courants ioniques des pompes et des canaux, on a :

L'origine du potentiel de repos[modifier | modifier le wikicode]

L'origine du potentiel de repos est liée aux échanges d'ions à travers la membrane. Physiquement, le courant sortant va engendrer une accumulation de charges d'un coté de la membrane. Cela causera non seulement l'apparition d'une tension, mais aussi d'une différence de concentration en ions, qui fera naitre un flux d'ions entrant pour rétablir l'équilibre. Il en résultera naturellement un courant à travers les canaux ioniques, qui dépendra de la tension ainsi générée. Ce courant sera au départ assez faible, vu que la tension sera basse durant un bon moment. Le courant des canaux seront donc petit par rapport au courant des pompes, ce qui permettra aux charges de s'accumuler : la tension augmente. Mais avec le temps, le courant des canaux augmentera et finira par atteindre le courant sortant des pompes : le courant total s'annulera et la tension se stabilisera. Le potentiel de repos est alors atteint.

A l'équilibre, les courants sortants et entrants sont stables et le courant de membrane est nul. En clair, que le courant des pompes et celui des canaux sont égaux. On a alors :

Quelques simplifications algébriques donnent alors :

La dynamique du neurone[modifier | modifier le wikicode]

Reprenons l'équation précédente :

Multiplions les deux termes par la résistance des canaux R :

Le terme n'est autre que le potentiel de repos, ce qui donne :

Le produit RC est une valeur particulière, qui intervient dans la résolution et la dynamique de l'équation différentielle précédente. Pour le moment nous allons juste l'appeler la constante de temps et laissons son interprétation pour plus tard. Notons ce produit RC comme suit : . On a alors :

On voit que cette équation, qui résume le modèle (hors potentiel d'action) fait disparaitre toute source de courant. Tout cela permet de représenter ce modèle autrement. Pour cela, il faut représenter chaque potentiel de Nernst, il faut ajouter un générateur de tension constante. Ce générateur est placé entre la résistance et la tension de membrane, en série avec la résistance. La valeur de ce générateur de tension se calcul avec l'équation de Nernst vue au chapitre précédent.

Membrane Circuit

L'équation précédente est une équation différentielle similaire à celle d'un circuit RC en électronique. Celle-ci nous dit que si la tension de membrane est égale à la tension de repos , elle y reste. Si l'on modifie celle-ci temporairement, l'évolution dépend de la différence de tension . Globalement, le résultat est que la tension retourne assez rapidement vers la tension de repos. Nous allons étudier trois cas dans ce qui suit : celui où la tension est égale à la tension de repos, celle où un courant traverse la membrane, et celui où une différence de tension existe mais pas de courants pour la faire revenir à la tension de repos.

La stabilité de la tension de repos[modifier | modifier le wikicode]

L'équation précédente nous dit que le neurone est à son état stable quand sa tension de membrane est égale à la tension de repos. En effet, on voit que si , alors . Un neurone va toujours retourner à son état stable s'il subit une modification de sa tension de membrane. Cela s'explique par le fait qu'en cas de déséquilibre (par rapport à la tension de repos) les pompes et canaux vont redistribuer les charges entre le neurone et le milieu extérieur. Trop de charges à l'extérieur et les canaux feront rentrer le surplus plus vite que les pompes ne les font sortir. Trop de charges à l'intérieur et les canaux laisseront passer un nombre d'ions plus faible que les pompes n'en font sortir.

Un bon moyen de s'en rendre compte est de diviser par la résistance  :

Cette équation peut se reformuler en utilisant le courant total (qui est, pour rappel, la différence entre flux entrant et flux sortant). On a alors, après quelques manipulations algébriques :

Ainsi, un déséquilibre de la tension de membrane se traduit aussi par un déséquilibre dans l'entrée et la sortie des charges du neurone. Une tension supérieure à la tension de repos se traduit par une entrée d'ions dans le neurone, alors qu'une tension inférieur au repos se traduit par une sortie d'ions. De plus, le courant entrant a un signe opposé à la variation de tension : le courant va jouer contre la différence de tension. Ce n'est que que la tension de membrane atteint la tension de repos que le courant s'annule, supprimant l'évolution de la tension.

La réaction à l'ouverture des canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Charge d'un neurone - augmentation de la tension de membrane suite à l'instauration d'un courant ionique.

Partons d'une situation où la tension de membrane est égale à la tension de repos. Imaginons que des canaux ioniques auparavant fermés s'ouvrent soudainement et laissent passer un courant ionique I. L'équation précédente nous dit que la tension de membrane va augmenter, son augmentation étant proportionnelle au courant. On peut déterminer quelle est la tension atteinte après une durée en supposant un courant ionique fixe . En intégrant l'équation précédente, il vient :

Le comportement de la tension est illustré dans le schéma de droite. Si on laisse charger le neurone indéfiniment, on voit que la tension atteint alors la valeur , sa valeur maximale. Entre temps, la tension augmente, suivant une exponentielle saturée. La tension atteint 66% de sa valeur maximale après une constante de temps , 95% après trois constantes de temps, et 99,3% après 5 constantes de temps.

Si la tension dépasse un certain seuil, un potentiel d'action a lieu. Pour le moment, on ne peut pas modéliser le potentiel d'action complet, mais seulement prédire quand celui-ci va avoir lieu. A la fin du potentiel d'action, la tension revient progressivement vers la tension de repos.

Le retour à la tension de repos[modifier | modifier le wikicode]

Évolution de la différence de tension membrane-repos avec le temps.

Repartons de la situation où un neurone a vu sa tension de membrane augmenter au-delà de la tension de repos. Maintenant, coupons le courant ionique. On suppose ainsi que les canaux ioniques, ouverts suite à une stimulation quelconque, se sont fermés. Aucun potentiel d'action n'a eu lieu, mais la tension du neurone a quand même augmenté. A partir de cette situation initiale, les équations nous disent que la tension de membrane va revenir progressivement au potentiel de repos. Cela vient du fait que les canaux ioniques vont alors d'ouvrir et vont entrainer l'apparition d'un courant qui fera évoluer la tension de membrane. Plus précisément, imaginons que l'on augmente la tension de membrane d'une valeur à l'instant t. Les calculs nous disent que la différence va progressivement diminuer, la courbe de réduction ayant la forme d'une exponentielle inverse. Plus en détail, on a :

L'équation nous dit que la différence de tension est réduite de 66% pour une durée égale à RC. Pour deux RC, elle est réduite à 13,5% de sa valeur à t = 0. Et ainsi de suite, les valeurs précises étant données dans le schémas de droite.

Les extensions du modèle Integrate And Fire[modifier | modifier le wikicode]

Modèle équivalent de la membrane d'un neurone.

Le modèle précédent peut être étendu au cas où il existe plusieurs types de canal ionique, ce qui demande juste d'ajouter plusieurs résistances différentes au modèle. Les résistances ont des valeurs qui dépendent du type de canal ionique, ainsi que de leur nombre par unité de surface du neurone.

Dans ce cas, le calcul de la tension de repos est un tout petit peu plus difficile, mais très loin d'être impossible. Comme pour le modèle LIF (Leaky Integrate and Fire), on le calcul en supposant que la tension est stable, à savoir : . On a alors, après quelques manipulations algébriques :

Quant au calcul de la conductance, il est relativement simple : c'est la somme des conductance de chaque canal ionique. La raison à cela est que ces conductances/résistances sont placées en prallèle sur la surface du neurone. Et les lois de l'électricité nous disent que des conductances parallèles les unes des autres s'additionnent. On a donc :

Avec ces valeurs de la tension de repos et de a conductance totale, on retrouve une équation identique à celle du modèle LIF :

Le modèle de Hodgin-Huxley[modifier | modifier le wikicode]

Modèle de Hodgkin-Huxley.

Le modèle de Hudgin-Huxley est une version du modèle précédent qui a trois types de canaux ioniques : un canal au potassium et deux canaux au sodium. Cette fois-ci, l'intensité du courant ionique est égale à la somme des intensités de chaque courant ionique, la somme du courant de sodium et du courant de potassium. En outre, ce modèle modélise l'ouverture et la fermeture des canaux ioniques en fonction du voltage, chaque résistance varie selon la tension. On a alors l'équation suivante :

L'ouverture et la fermeture des canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Chaque canal ionique peut être dans des deux états suivants : fermé ou ouvert. Si on regarde l'ensemble des canaux ioniques de la membrane, certains seront ouverts tandis que d'autres seront fermés. Les quantités respectives de canaux fermés et ouverts sont dépendantes de la tension de membrane, mais le modèle de Hudgin-Huxley modélise ces quantités par une simple probabilité. Chaque canal a une probabilité d'être ouvert, et une probabilité d'être fermé. Un canal peut changer d'état, pour passer de l'état ouvert à l'état fermé ou inversement. A chaque instant, on suppose qu'une fraction de canaux vont s'ouvrir alors qu'une quantité vont se fermer. L'évolution du nombre de canaux ouverts est donc la suivante :

Cette équation différentielle peut être résolue avec des méthodes que nous n'aborderons pas ici. Le résultat est que si on laisse suffisamment de temps, le système tend à converger vers une probabilité finie. Cette probabilité se calcule avec la formule suivante :

La constante de temps du système est la suivante :

L'équation différentielle se reformule alors comme suit :

Les trois canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Pour rappel, le modèle utilise trois types de canaux différents que nous allons noter n, m et h : le canal n est un canal au potassium alors que les deux autres sont des canaux sodium. Il va de soi qu'il existe des probabilités différentes pour chaque canal, et donc des probabilités différentes pour les canaux n, m et h. Notons ces trois probabilités n, m et h respectivement. On a donc :

On peut remarquer que si un canal ionique a une probabilité de 30% d'être ouvert, cela signifie que 30% des canaux de la membrane seront ouverts. Si on prend par exemple les canaux n et que l'on compte les canaux ouverts sur la membrane, on devrait se retrouver avec un rapport n/nombre total de canaux égal à la probabilité du canal. Donc, les trois paramètres n, m et h sont des nombres compris entre 0 et 1 qui déterminent la proportion de canaux ouverts sur la membrane. Par exemple, si n = 0.5, cela signifie que la moitié des canaux n sont ouverts, pour h = 0.2, seul 20% des canaux ioniques de la membrane sont ouverts, etc.

La dépendance en tension des canaux ioniques[modifier | modifier le wikicode]

Pour le moment, on ne voit pas où se cache la dépendance en tension de l'ouverture/fermeture des canaux. En réalité, celle-ci est cachée dans les probabilités d'ouverture et de fermeture, qui sont dépendantes de la tension. Les nombreuses mesures de Hudgin et Huxley, réalisées sur un axone géant de calamar, ont montré qu'il existait une relation entre la tension et les probabilités . Plus précisément, la relation est entre les probabilités et la différence , que nous noterons avec un u minuscule. Pour les canaux potassium, les relations qu'ils ont obtenues étaient les suivantes :

Pour les deux types de canaux sodium étudiés, les relations obtenues étaient les suivantes :

La conductance de la membrane[modifier | modifier le wikicode]

A partir de ces équations, le modèle doit calculer la conductance de la membrane. Le modèle de Hudgin-Huxley a été inventé à une époque où le fonctionnement des canaux ionique était encore incertain. Mais il a cependant réussit à rendre compte de leurs propriétés d'une manière assez simple. Toute la magie du modèle est dans la relation entre conductance et probabilité d'ouverture/fermeture des pores. Les paramètres n, m et h permettent de calculer la conductance finale à partir de la conductance maximale. Si tous les canaux sont ouverts, la conductance atteint une valeur maximale, notée avec une barre au-dessus de la lettre g. Le comportement de la conductance est déterminé par l'équation suivante :

Conclusion[modifier | modifier le wikicode]

Ce modèle est relativement compliqué et la grande quantité d'équations différentielles fait que ce modèle est souvent simulé sur ordinateur. Les résultats des simulations sont assez impressionnants : ce modèle permet de rendre compte d'une grande quantité de propriétés électriques des neurones. La forme du potentiel d'action obtenue avec le modèle est quasiment identique à celle observée sur des neurones biologiques. Même chose pour les durées du potentiel d'action ou de chaque phase (dépolarisation, hyper-polarisation et repolarisation).

En savoir plus[modifier | modifier le wikicode]

Pour ceux qui veulent en savoir plus, je conseille la lecture du livre suivant, disponible gratuitement sur internet, à l'adresse suivante :