« Pathologie moléculaire/chromosomes » : différence entre les versions

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#Le syndrome de Turner
 
=== Anomalies chromosomiques somatiques et tumorales ===
==== mosaïcismeMosaïcisme ====
La survenue d’anomalie chromosomique au cours du développement est à l’origine d’un mosaïcisme. Dans ce cas, seule une partie des cellules de l’organisme porteront cette anomalie. Ce mécanisme permet d’observer des anomalies (monosomies, trisomies) qui seraient rapidement léthales chez l’embryon si elles étaient zygotiques, protées par l’ensemble des cellules.
 
===Anomalies chromosomiques tumorales===
 
Des le début du siècle, Theodor Boveri faisait l’hypothèse que les tumeurs humaines étaient dus à des anomalies des chromosomes. Aujourd’hui, il est acquis que les anomalies chromosomiques sont une des caractéristiques des cellules tumorales. Plus de 54000 caryotypes tumoraux ont été décrits et sont stockés dans la base de données du National Cancer Institute (NCI) développée par Félix Mitelman.
 
====Les causes des anomalies chromosomiques tumorales====
 
Comme pour les anomalies constitutionnelles, les causes des anomalies chromosomiques tumorales sont peu connues. Les bris double-brin de l’ADN (Voir Chapitre 2. les Anomalies de l’ADN) survenant après exposition à des agents mutagènes, comme les agents alkylants, ou des radiations ionisantes.
Les radiations ionisantes entraînent la survenue d’anomalies chromosomiques multiples, à l’origine des augmentations de fréquence de cancers observées après les irradiations de population (bombes nucléaires, accidents nucléaires) ou dans les professions exposées aux radiations.
 
====Les types d’anomalies chromosomiques tumorales====
 
Les anomalies observes sont de plusieurs types. Comme pour les anomalies constitutionnelles, on distingue les anomalies de la ploïdie, les anomalies numériques (monosomies, trisomies, tetrasomies) et les anomalies structurales. Ces dernières sont des anomalies régionales (délétions, duplications), des réarrangements (translocations) ou des anomalies complexes (isochromosomes).
On peut distinguer les anomalies entraînant des anomalies structurales (ou remaniements) et les anomalies entraînant des anomalies quantitatives, gain ou perte de matériel génétique.
 
C-1. ====Les anomalies chromosomiques structurales====
 
Les anomalies chromosomiques structurales (ou remaniements) équilibrées n’entraînent pas de perte ou de gain de matériel génétique. Sur le plan moléculaire, elles peuvent aboutir à créer un nouveau gène issu de la fusion de deux fragments de gènes dans lesquels se trouvent les points de cassure (gène de fusion) ou à déplacer un gène dans un environnement dans lequel son expression sera dérégulée (sur- ou sous-exprimée).
 
C-1-a. =====Création d’un gène de fusion=====
 
Les remaniements structuraux (translocations, inversions, certaines délétions) peuvent mettre en continuité deux gènes séparés pour créer un gène de fusion. Si le cadre de lecture est conservé, le transcrit de fusion de ce gène peut être traduit en une néoprotéine oncogénique, dite protéine de fusion.
Des protéines de fusion tyrosine kinases peuvent également s’observer dans des tumeurs épithéliales. Ainsi, une protéine de fusion ALK-EML4 par inversion cryptique inv(2)(p22-p21p23) est observé dans 6.7% des carcinomes pulmonaire non à petites cellules dans la population japonaise.
 
====Translocations====
 
En 1983, la publication de la translocation t(8;14) du lymphome de Burkitt ouvrit la voie l’identification de plus de 350 translocations différentes dans les cancers humains. Ces translocations s’observent principalement dans les leucémies et les lymphomes humains, mais également dans de nombreux sarcomes et quelques carcinomes.
D’autres translocations peuvent être à l’origine d’un échange de promoteur (promotor swapping) entre deux gènes et entraîner la surexpression d’un gène promoteur de croissance (Tableau). C’est le cas du gène UPS6 dans les kystes osseux anévrysmaux dans lesquels divers remaniements de la région 17p13 qui le contient sont à l’origine d’un échange de promoteurs avec différents gènes comme ZNF9, HYPERLINK "http://www.humpath.com/spip.php?article3404"COL1A1, TRAP150 ou OMD. La surexpression de PLAG1 dans plusieurs modèles tumoraux est également due à un échange de promoteurs : dans les lipoblastomes (remaniements de la région 8q11-q13), par translocation t(3;8)(p21;q12) dans les adénomes pléomorphes des glandes salivaires (avec le gène CTNNB1 de la beta-caténine).
 
====Délétions ====
 
Ne plus de l’inactivation possible d’un ou plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs (voir plus loin), les délétions peuvent également créer un gène de fusion par la mise en continuité de deux gènes situés sur le même chromosome mais séparés physiquement.
Un autre exemple est donné par la délétion del(4)(q12q12) observée dans les proliférations myéloïdes avec éosinophilie. Cette délétion fusionne les gènes FIP1L1 et PDGFRA situés tous les deux dans la région 4q12.
 
====Rôle des remaniements structuraux tumoraux en pratique oncologique====
 
Sur un plan diagnostique et nosologique, ces remaniements structuraux sont spécifiques d’un petit nombre d’entités tumorales, dont ils jouent aujourd’hui un rôle-clé dans le diagnostic, en particulier pour les leucémies et les tumeurs à petites cellules rondes de l’enfant.
Sur un plan pronostique, la détection d’un transcrit de fusion dans le sang permet de suivre la charge tumorale d’une prolifération et détecter des rechutes précoces.
 
LaSur un plan thérapeutique, la conception d’inhibiteurs de facteurs de transcription activés est difficile et aucune molécule n’a aujourd’hui fait la preuve de son efficacité.
Sur un plan thérapeutique,
 
La conception d’inhibiteurs de facteurs de transcription activés est difficile et aucune molécule n’a aujourd’hui fait la preuve de son efficacité.
 
C-2. ===Les gains de matériel génomique===
 
C-2. Les gains de matériel génomique
 
Certaines anomalies chromosomiques sont à l’origine de gains de matériel génomique. Il peut s’agir d’anomalies numériques comme les trisomies, les tétrasomies ou d’anomalies structurales comme des duplications régionales ou des isochromosomes (qui entraînent à la fois une délétion d’un bras chromosomique et une duplication de l’autre bras).
Un autre mécanisme chromosomique peut entraîner une très forte surexpression génique, il s’agit des amplifications géniques par lesquelles plusieurs centaines de copies d’un gène promoteur de croissance (oncogène) peut s’exprimer dans les cellules tumorales.
 
====Trisomies, tétrasomies et duplications régionales====
 
Ces anomalies chromosomiques entraînent une surexpression des gènes situés dans la zone dupliquée. Parmi ceux-ci, seuls certaines vont avoir un rôle-clé dans le processus oncogénétique (gènes pilotes); les autres auront un rôle passif (gènes passagers).
 
 
====Amplification régionale====
 
Un gène ou un groupe de gènes peut avoir son expression dérégulée par une amplification de la région chromosomique qui les porte. Cette amplification régionale peut avoir lieu sur le chromosome lui-même donnant alors naissance à une région ayant une coloration homogène appelée HSR (Homogeneously Stained Region). Elle peut avoir lieu dans une structure extra-chromosomique, appelée chromosome-minute. Elle entraîne une très forte surexpression des gènes amplifiés, parmi lesquels il faut également distinguer des gènes pilotes et des gènes passagers.
Dans la plupart des cas, les amplifications régionales surviennent au cours de la progression tumorale permettant au sous-clone tumoral qui le porte d’acquérir un important avantage sélectif par rapport aux autres sous-clones tumoraux.
 
C-3. ===Pertes de matériel génétique===
 
La troisième grande catégorie d’anomalies chromosomiques tumorales sont les pertes de matériel génomique. Elles entraînent l’inactivation de plusieurs dizaines de gènes appelées « gènes suppresseurs de tumeurs » et de plusieurs centaines de gènes dont la perte ou l’inactivation permet au clone de proliférer ou aux sous-clones porteurs de l’anomalie d’acquérir un avantage sélectif. Ces pertes peuvent être des monosomies ou des délétions chromosomiques régionales en cytogénétique conventionnelle ou moléculaire. Voir tableau « Les principales pertes génomiques et leurs gènes-cibles »
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