Neurosciences/Le vieillissement du système nerveux

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Dès la fin de l'âge adulte, le cerveau subit des modifications assez importantes. La plupart est due à l'expérience, le système nerveux pouvant apprendre à tout âge. Mais d'autres, plus subtiles, proviennent des processus de vieillissement du cerveau. Dès 20 à 25 ans, on observe une légère baisse des performances cognitives, qui reste cependant extrêmement subtile : baisse de l'efficience mnésique, ralentissement léger de la pensée, perception plus difficile et identification perceptive plus lente, etc. Le processus de vieillissement cérébral ne devient cependant visible qu'à la fin de la vie, dans le grand âge. Il est rare que les jeunes adultes, ou les personnes de 40 à 50 ans montrent une baisse des performances cognitives ou mnésiques, sauf en cas de maladies dégénérative précoce. Le vieillissement du cerveau est donc lent, sauf dans le grand âge. Il est temps d'aborder le vieillissement cérébral dans ce chapitre.

Le vieillissement normal[modifier | modifier le wikicode]

Pour parler du vieillissement cérébral, il est d'usage de faire la distinction entre vieillissement normal et vieillissement pathologique. Le second fait référence au vieillissement lié à des maladies pathologiques comme Alzheimer ou Parkinson, tandis que le premier fait référence au vieillissement sans maladies cérébrales liées à l'âge. Cependant, la distinction entre les deux peut parfois être assez difficile à faire, comme on le verra plus tard. Le fait est que les manifestations des maladies neurodégénératives sont assez proches des manifestations du vieillissement normal, la seule différence étant l'intensité. Le vieillissement normal s'accompagne en effet de pertes de mémoire, de manifestations comportementales et d'une baisse des fonctions intellectuelles. Les mécanismes liés au vieillissement,comme la production de plaques amyloides ou de protéine dans la maladie l'Alzheimer, sont aussi courant dans le vieillissement normal. Encore une fois, seule l'intensité permet de faire la distinction, mais sans que ce critère soit fiable à 100%. Par exemple, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est particulièrement compliqué, par manque de marqueurs biologiques francs en-dehors des résultats de l'autopsie. C'en est à tel point que l'autopsie ne confirme pas le diagnostic dans 30 à 15% des cas !

Variation de la taille du cerveau[modifier | modifier le wikicode]

Avec le développement, le cerveau voit naturellement sa taille augmenter, du moins dans les limites de la boite crânienne. Les processus de synaptogenèse, entrainant la naissance de synapses, d'axones et de dendrites, vont naturellement augmenter la masse du cerveau. Il en est de même pour les processus de neurogenèse. L'augmentation du poids du cerveau qui en découle est essentiellement concentrée sur les premières années de vie, et atteint une valeur plateau vers 3 à 5 ans. Le poids du cerveau augmente alors très lentement durant l'adolescence et le début de la vie adulte, avant de diminuer légèrement au-delà. Cette diminution est pour partie liée à la perte de substance blanche, mais aussi à a perte de volume des neurones qui rétrécissent.

Poids du cerveau en fonction de l'âge.

Variations cognitives et comportementales[modifier | modifier le wikicode]

Toutes les aires du cerveau ne vieillissent pas la même vitesse : certaines sont plus atteintes par l'âge. Cela se traduit par des modifications de comportement ou de performances dans certaines tâches cognitives ou sensorimotrices. Cette atrophie entraine une baisse de l'attention et de la concentration. Les capacités cognitives liées à l'attention et la concentration sont aussi touchées : la mémoire de travail diminue, le langage se fait plus difficile, la vigilance diminue, etc. La mémoire se fait plus fragile, avec cependant une variabilité assez forte suivant la personne : certaines ont une mémoire de jeune homme, tandis que d'autres sujets ont des déficits plus marqués. La motricité et les performances sensorielles tendent aussi à diminuer progressivement : les aliments perdent leur gout, les mouvements plus lents et plus rares, l’audition est moins bonne, etc. Les autres troubles, comme des troubles du comportement (apathie, retrait social, émoussement émotionnel léger) arrivent généralement plus tard, quand le cortex frontal (sous le front) commence à perdre en volume. Cela arrive quand les aires du cerveau situées sous le front (le cortex frontal) commencent à s'atrophier.

Les aires cérébrales en charge de la mémoire (l’hippocampe, ainsi que le cortex temporal) sont parmi les plus fragiles. Cette atrophie joue un rôle dans l'apparition des troubles mnésiques, les plus visibles lors du vieillissement. Le fait est que les pertes mnésiques liées au vieillissement concernent les souvenirs récents, les souvenirs anciens étant relativement conservés par le vieillissement normal. Cela vient du fait que l'atrophie touche plus fortement l'hippocampe, une aire cérébrale chargée de mémoriser les souvenirs récents, comme on le verra dans les derniers chapitres. L'hippocampe perd généralement une bonne partie de son volume et s'atrophie au cours du vieillissement. Il faut notamment signaler que l'atrophie de l'hippocampe est légère dans le vieillissement normal, mais devient nettement plus marquée dans la maladie l'Alzheimer, d'où les pertes mnésiques caractéristiques de cette maladie. Il faut cependant signaler que les troubles mnésiques sont assez variables suivant les individus : certains vieillards d'un âge avancé gardent une mémoire de jeune homme, tandis que d'autres personnes du même âge auront des déficits plus ou mins marqués, sans que l'on sache réellement quelle est l'origine d'une telle disparité.

Vieillissement des neurones[modifier | modifier le wikicode]

Modifications des neurones avec l'âge.

Contrairement à ce que prétend une idée reçue, il n'y a pas de perte des neurones : celle-ci est en effet très légère avec l'âge, si tant est qu'elle existe. Par contre, les neurones tendent à devenir plus petits : leur soma (corps cellulaire) diminue en taille, se réduit. L'exception à cette règle provient des maladies neurodégénératives, telle Alzheimer, qui se caractérisent par une mort progressive, mais importante, des neurones. La diminution du poids du cerveau dépend essentiellement de la perte de substance blanche, à savoir une réduction du nombre de synapses, d'axones et de dendrites. De plus, avec l'âge, les axones conduisent moins bien l'influx nerveux : les gaines de myéline qui entourent les axones se dégradent et se réduisent progressivement. La figure de droite résume graphiquement ces changements.

Vieillissement moléculaire[modifier | modifier le wikicode]

Avec le vieillissement, on observe des modifications de la chimie du cerveau. Par exemple, la production de certains neurotransmetteurs chute avec l'âge, sans compter que certains récepteurs synaptiques deviennent plus rares. Par exemple, la dopamine se fait de plus en plus rare avec le vieillissement, ce qui est en partie responsable d'une baisse de la mobilité et de l'attention chez le vieillard. Et la dopamine n'est pas la seule concernée : la sérotonine et le glutamate sont aussi concernés, de même que l'acétylcholine.

D'autres modifications se traduisent par l'accumulation de molécules dans le cerveau âgé. Le premier cas, est l'accumulation de dégénérescences neurofibrillaires à l'intérieur des neurones. Celles-ci sont des amas de protéine Tau, une protéine est présente dans tous les neurones, quelque soit l'âge. Il s'agit d'une protéine qui fait partie du cytosquelette, à savoir le squelette cellulaire, un ensemble de protéines agencées en charpente, qui permet à la cellule de garder sa forme (entre autres). La dégradation de ce cytosquelette, qui entraine des problèmes divers : les substances produites par le noyau ne sont plus transportées à destination via le cytosquelette, le neurone est plus fragile, etc.

On peut aussi citer l'accumulation de plaques microscopiques, composée d'une protéine : la bêta-amyloide. Ces plaques séniles sont une caractéristique du vieillissement, qu'il soit normal ou pathologique : tous les cerveaux, même ceux d'une personne âgée saine, contiennent de telles plaques. La bêta-amyloide qui constitue ces plaques se forme quand une molécule de la membrane des neurones est décomposée par diverses enzymes. Cette molécule, l'APP, tapisse la membrane des neurones, sans que l'on sache vraiment pourquoi. Sa fonction est encore débattue à l'heure actuelle. Quoiqu'il en soit, divers enzymes vont découper cette molécule en trois morceaux : la bêta-amyloide est l'un d'eux.

Amyloid-plaque formation-big

Le vieillissement pathologique[modifier | modifier le wikicode]

Le vieillissement pathologique provient de maladies neurodégénératives, les plus connues étant la maladie d'Alzheimer et la démence à corps de Levy. Ces maladies se traduisent par une diminution des capacités intellectuelles et des pertes de mémoires, parfois accompagnées par des manifestations psychiatriques (dépression, apathie, ou autre). Ces maladies portent le nom de démences, ce terme n'étant pas synonyme (sauf dans le langage courant) avec la maladie mentale. La plupart des démences n'est cependant pas forcément lié à l'âge, pas plus que les maladies neurodégénératives : pensez à la sclérose en plaque, qui est une maladie neurodégénérative pouvant entrainer un tableau clinique démentiel, mais n'est cependant pas lié à l'âge. Dans les démences liées à l'âge, on observe une mort des neurones dans certaines régions du cerveau, et éventuellement une mort des axones et dendrites : la perte touche autant la matière grise que la matière blanche. Suivant les zones touchées, les symptômes peuvent être très différents et les tableaux cliniques assez spécifiques. Dans ce qui va suivre, nous allons étudier ces maladies neurodégénératives liées à l'âge.

Les démences liées à l'âge peuvent avoir plusieurs origines, les plus courantes étant d'origine vasculaires (AVC). Ces démences proviennent d'une accumulation progressive de dommages d'origine vasculaires : ce sont les démences vasculaires. Les vaisseaux sanguins du cerveau peuvent se boucher (donnant alors une ischémie) ou se briser, causant des dommages localisés dans le cerveau. Un AVC ou une hémorragie cérébrale entrainent techniquement des démences, du moins dans la plupart des cas. La démence apparait le plus souvent immédiatement après un AVC ou une hémorragie cérébrale importante, un seul évènement suffisant alors pour causer une démence visible et importante. Dans d'autres cas, la démence provient de l'accumulation de petites hémorragies ou ischémies de petite importance. Cela arrive quand les vaisseaux sanguins subissent une maladie qui tend à les boucher ou à les fragiliser. Mais ces évènements ne sont pas spécifiques au grand âge, aussi seront-ils vu plus en détail dans un chapitre à part.

A coté des démences vasculaires, les démences moléculaires proviennent de l'accumulation de protéines ou de molécules particulières dans le cerveau. On distingue alors les tauopathies, les amyloses cérébrales, les synucléinopathies et quelques autres maladies annexes.

  • Les amyloses se traduisent par l'accumulation dans les tissus de plaques séniles.
  • Les tauopathies proviennent de l'accumulation de protéine Tau, sous la forme de dégénérescences neurofibrillaires.
  • Les synucléinopathies sont causées par l'accumulation d'une molécule dans les neurones : l'alpha-synucléine. Il existe plusieurs synucléopathies, les plus connues étant la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée.

A noter que tauopathies, synucléopathies et amyloses ne sont pas exclusives et certaines maladies en sont un mélange. Par exemple, la maladie d'Alzheimer est à la fois une tauopathie et une amylose. La démence à corps de Lewy est aussi dans ce cas. Même chose pour la démence à corps de Lewy, qui est à la fois une synucléopathie, une amylose et une tauopathie. Par contre, la maladie de Parkinson est une synucléopathie pure, dans le sens où elle n'est pas associée à un amylose ou une tauopathie.

Maladie Synuclépathie Tauopathie Amylose
Maladie de Parkinson Oui Non Non
Maladie d'Alzheimer Non Oui Oui
Démence à corps de Lewy Oui Oui Oui
Maladie de Pick Non Oui Non
Tauopathie liée à l'âge Non Oui Non

Les démences fronto-temporales[modifier | modifier le wikicode]

Les démences fronto-temporales proviennent d'une dégénérescence du cortex cérébral dans le lobe temporal et le lobe frontal. Le lobe temporal prend en charge la mémoire et le langage, notamment la mémorisation du sens des mots et des connaissances. Son atrophie se traduit donc par des difficultés de compréhension du langage, une perte du sens des mots, une perte des connaissances acquises, le tout sans troubles de la "mémoire" (les souvenirs sont préservés). Le lobe frontal, quant à lui, prend en charge l'attention, les capacités intellectuelles, la régulation des émotions et la personnalité. Il existe plusieurs grands types de démences de ce types, certains faisant consensus :

  • La variante comportementale, caractérisée par une atrophie du cortex frontal prédominante. Elle se traduit par un changement de la personnalité : le patient devient apathique, plus impulsif, a du mal à prendre des décisions, s'énerve plus facilement, voit ses émotions s'émousser et se réduire en intensité. Il a aussi du mal à organiser ses pensées, à réfléchir. La mémoire et le langage restent conservés, aucun déficit n'étant réellement évident dans les débuts de la maladie.
  • L'aphasie progressive primaire se traduit par un dysfonctionnement du cortex temporal, donnant des déficits du langage et des troubles de mémoire des connaissances. Il en existe deux types :
    • la version fluente se traduit par des déficits de compréhension du langage. Les souvenirs sont conservés, mais les connaissances et le sens des mots disparaissent progressivement. Elle porte le nom de démence sémantique.
    • La version non-fluente se traduit par des déficits dans la production du langage, alors que la compréhension est préservée. Les patients ont des difficultés à se rappeler des mots, à les utiliser, à produire des phrases longues et/ou complexes, la grammaire est atteinte, de même que la syntaxe. Elle porte le nom d'aphasie fluente primaire progressive, ou encore variante agrammatique.

La démence fronto-temporale est en réalité un regroupement de maladies différentes aux causes diverses. Certaines sont des tauopathies, mais d'autres n'en sont pas. Historiquement, la première démence de ce type a été découverte par Pick, d'où le nom de maladie de Pick autrefois donné à toutes les démences fronto-temporales, mais aujourd'hui réservé à certains cas bien précis. Celui-ci observa l'apparition de boules de protéines Tau visibles en dehors des neurones, boules appelées corps de Pick. Il a longtemps été cru que toutes les démences fronto-temporales étaient toutes des maladies de Pick, mais il est rapidement apparu que ce n'était pas le cas : divers patients atteint de démence fronto-temporale n'ont pas de corps de Pick, ni même de protéine Tau dans leur cerveau. Certes, la majorité (plus de 90%) des malades ont bien une tauopathie, reste à expliquer les 10%. D'autres protéines seraient impliquées dans ces variantes, mais peu est connu à l'heure actuelle. Certaines variantes tauopathiques semblent se transmettre dans certaines familles, ce qui indique une origine partiellement génétique à ce syndrome. La plupart serait liées une mutation sur le chromosome 17, chromosome qui contient les gènes qui codent la protéine Tau. D'autres mutations, comme la mutation GRN et CHMP2B donnent des syndromes identiques, bien que l'origine génétique soit différente. Nous reviendrons sur ces démences dans les chapitres sur le langage et la mémoire.

La maladie d'Alzheimer[modifier | modifier le wikicode]

La maladie d'Alzheimer est une maladie dont la cause est encore très mal comprise et les traitements encore peu performants. Son symptôme principal, le plus connu du grand public, est la perte de mémoire, la plainte mnésique, l'oubli pathologique. Ce symptôme est celui qui apparait en premier dans la plupart des cas, quelques cas pouvant faire exception. Par la suite, divers troubles cognitifs se font jour : troubles du langage, de l’attention, des capacités de raisonnement ou de la pensée. Plus tard, quand la maladie se fait plus intense, divers troubles comportementaux se font jour : dépression, apathie, agitation, psychose, etc. Comme on le voit, ces symptômes ressemblent aux effets du vieillissement normal, ce qui fait que la distinction peut être assez difficile à faire pour un œil non-averti. Certains proches peuvent ainsi confondre un oubli bénin typique du vieillissement avec un possible Alzheimer. De même, certaines pathologies psychiatriques peuvent mimer Alzheimer chez le sujet âgé. Par exemple, il est particulièrement facile de confondre un syndrome dépressif avec Alzheimer, si la dépression est assez intense

Progression de la maladie d'Alzheimer.

La maladie entraine une mort des neurones et une disparition de la substance blanche (axones, dendrites). Cette disparition se fait progressivement et s'installe dans la durée. Les débuts de la maladie se traduisent par une faible perte neuronale, tandis que les stades finaux de la malade laissent une faible partie du cerveau intacte et entrainent de forts déficits. La mort neuronale commence bien avant que les symptômes se fassent sentir, ceux-ci devenant évidents quand la mort neuronale est bien avancée. Les premières zones touchées sont les zones dédiées à la mémoire, situées sous les tempes : hippocampe, cortex temporal et entorhinal. Par la suite, la maladie progresse au-delà du cortex temporal et finit par toucher tout le cerveau. Les zones lésées par les premiers stades de la maladie sont des zones riches en neurones acétylcholinergiques, la maladie entrainant donc une perte de la transmission de l'acétylcholine dans le cerveau. C'est de cette observation qu'est venue l'idée de donner aux malades des médicaments qui augmentent la quantité d'Acth dans le cerveau des malades. Divers inhibiteurs de l'acétylcholinostérase (l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine, pour rappel) sont et ont été utilisés dans cette optique. Mais ces médicaments ne servent qu'à masquer temporairement les symptômes, sans compter que leur efficacité est très faible et peu convaincante.

Cerveau sans (gauche) et avec Alzheimer (droite).

La maladie d'Alzheimer est techniquement une tauopathie, à savoir une maladie caractérisée par l'accumulation de masse de protéine Tau, formée par dégradation du cytosquelette neuronal. Mais la maladie d'Alzheimer se caractérise aussi par l'accumulation de plaques séniles dans le cerveau, ce qui en fait techniquement une amylose. L’apparition des plaques séniles est le marqueur d'Alzheimer qui apparait en premier, suivi par les dégénérescences neurofibrillaires, puis les symptômes de la maladie elle-même. Quand les symptômes apparaissent, il se peut que les plaques séniles se soient accumulées depuis plusieurs années dans le cerveau du malade. On peut détecter la présence de ces molécules avec une ponction lombaire, avant même l'apparition des symptômes. Quand des plaques séniles sont observées dans le résultat de la ponction lombaire, le patient a plus de 60% de chances de déclarer une démence dans les années qui suivent. Leur absence est par contre un très bon pronostic. Ces observations peuvent faire penser que la maladie d'Alzheimer serait causée par l'apparition de ces plaques, mais ce n'est pas encore certain.

Age d'apparition de la maladie d'Alzheimer.

L'âge de déclaration de la maladie est généralement tardif, les cas les plus précoce apparaissant vers 50/60 ans, les plus tardifs apparaissant vers 70/80 ans. Dans les grandes lignes, les chercheurs font la différence entre Alzheimer précoce et Alzheimer tardif. Les deux formes seraient causées par des mécanismes légèrement différents, potentiellement liés à des particularités génétiques. Il faut noter que les patients atteint de trisomie 21 (syndrome de Down) sont atteint de formes précoce d'Alzheimer, qui se déclarent dès 40 ans, parfois moins. Mais cette forme d'Alzheimer semble être quelque peu différente des autres formes précoces. La probabilité d'être atteint d'Alzheimer augmente avec l'âge : si 10% des personnes de 60 ans sont affectées, plus du quart des personnes de 85ans sont atteintes par la maladie. L'évolution est inéluctable, une fois la maladie déclarée : il n'y a pas de possibilité de rémission et aucun traitement efficace ne permet de guérir la maladie.

Les formes familiales de la maladie apparaissent à moins de 50 ans, vers 40 ans, parfois moins (15 ans, par exemple). Plus de moitié des cas précoce l'Alzheimer sont causés par ces formes familiales. Il s'agit de maladies génétiques, transmises de parents à enfant. Ces formes ne se distinguent pas des autres, si l'on met de côté l'âge ou la cause : les symptômes sont les mêmes, les conséquences sur le cerveau aussi. Il existe trois types différents identifiés de formes familiales, qui se distinguent par le gène touché : le gène presenilin 1 pour la première forme, le gène presenilin 2 pour la seconde forme et une dernière forme touchant le gène de production de l'APP. Le premier gène, le presenilin1, est localisé sur le 14ème chromosome, le presenilin2 est sur le premier chromosome, alors que le gène APP est localisé sur le 21ème chromosome.

La maladie de Parkinson[modifier | modifier le wikicode]

La maladie de Parkinson est une maladie identifiée pour la première fois en 1817 par Sir James Parkinson (qui donna son nom à la maladie). C’est une synucléopathie qui entraine la mort de neurones dans la substance noire (pour rappel, un noyau mésencéphalique dopaminergique) et plus précisément dans la substance pars compacta (pour rappel, une subdivision anatomique de la substance noire). Vu que la substance noire est un noyau dopaminergique, on déduit que les déficits parkinsoniens peuvent être compensés par des médicaments dopaminergiques. C'est d'ailleurs ainsi que l'on traite la maladie : avec de la lévodopa (un précurseur de la dopamine), des agonistes dopaminergiques, des inhibiteurs de la COMT ou de la monanime-oxydase (pour rappel, des enzymes qui dégradent la dopamine), etc. Les neurones de la substance noire innervent les ganglions de la base, une structure anatomique impliquée dans la motricité, les émotions et la cognition. Aussi, le dysfonctionnement de la substance noire entraine une altération du fonctionnement de ces ganglions de la base. Cela entraine des troubles moteurs, connus du grand public et qui servent pour le diagnostic (tremblements, ...), mais ceux-ci ne sont pas les seuls symptômes observables avec la maladie de Parkinson.

  • Au niveau moteur, la maladie de Parkinson se traduit par une triade de symptômes, présents chez la plupart des patients : rigidité musculaire, akinésie (inhibition motrice généralisée) et tremblements. Cette triade est connue sous le nom de triade motrice parkinsonienne. Le grand public pense souvent que la maladie se traduit systématiquement par des tremblements, mais on sait depuis 1865 que beaucoup de patients n'en ont pas ! Ces tremblements sont de plus des tremblements dit de repos, à savoir qu'ils s'observent uniquement quand le muscle observé ne bouge pas et disparaissent lors des mouvements. Ils sont assez lents et à faible fréquence, et s’aggravent sous l'effet d'émotions fortes ou du stress.
  • Outre les symptômes moteurs, un parkinsonien a souvent des déficits cognitifs, tel des problèmes de mémoire, des difficultés à se concentrer ou à réfléchir, une idéation ralentie, des difficultés à organiser ses pensées. Le ralentissement psychique est notamment assez marqué, au même titre que le ralentissement moteur. Le patient a aussi une certaine tendance à mal inhiber ses pensées et paroles. De manière générale, ces troubles sont le signe d'un mauvais contrôle du cortex frontal par les ganglions de la base. Dit dans un langage scientifique, ces troubles sont formellement des troubles des fonctions exécutives, à savoir les capacités de traitement de l'information qui nous permettent de planifier, inhiber ou organiser nos idées. La mémoire en elle-même n'est pas touchée, mais le cerveau a du mal à agir sur son contenu, que ce soit pour récupérer des informations ou les enregistrer.
  • La sphère affective est aussi fortement touchée par la maladie de Parkinson. La majorité des parkinsoniens est en effet souvent atteint de dépression, la dépression commençant avant l'apparition des symptômes moteurs. De plus, la plupart des parkinsoniens est atteinte d'une forme assez spéciale de "dépression", appelée apathie dans le corps des neurologues. Cette apathie se traduit essentiellement par une perte de motivation, une difficulté à initier des actions quelconque. Tout se passe comme si la difficulté à initier des actions ne touchait pas que la sphère motrice, mais aussi la sphère affective. Le patient n'a pas envie de faire grand chose, perd ses centres d'intérêts, est démotivé, ne fait rien. Il arrive aussi que le patient ne ressente plus de plaisir : des activités autrefois intéressantes ou amusantes ne lui font plus rien. Ce symptôme, l'anhédonie, est très fréquent dans la majorité des cas d'apathie parkinsonienne. Il est intéressant de noter que ces deux symptômes, apathie et anhédonie, sont ces symptômes cardinaux de la dépression. Cependant, une dépression voit ces symptômes couplés à d'autres symptômes : tristesse, problèmes de sommeil, d'appétit, ralentissement psycho-moteur. Quoiqu'il en soit, il est difficile de distinguer les symptômes qui relèvent de la dépression de ceux qui sont causés par la maladie, ces symptômes étant communs aux deux conditions. Seule la tristesse est caractéristique de la dépression.

Les causes de la maladie de Parkinson ne sont pas claires, mais des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués. Si la plupart des formes de Parkinson apparaissent sans raison génétique connue, il existe quelques formes de Parkinson causées par des mutations génétiques d'un seul gène. Ces formes génétiques sont souvent d’apparition rapide et touchent essentiellement des sujets jeunes (40 ans environ), là où les autres formes de Parkinson apparaissent chez le sujet âgé. Ces formes familiales sont cependant rares : moins de 15% des patients parkinsoniens sont atteints par ces formes génétiques. A noter que les gènes impliqués ont tous un rapport avec la survie des neurones ou le fonctionnement des récepteurs dopaminergiques.

Les médicaments utilisés pour soigner cette maladie agissent essentiellement sur les voies dopaminergiques. Ces traitements corrigent assez bien les symptômes moteurs, psychiatriques et cognitifs : l'akinésie s'atténue, les tremblements cessent, la rigidité se fait moindre, la dépression ou l’apathie diminuent, les patients recouvrent leurs capacités intellectuelles, etc. Le médicament de référence est la lévodopa, un précurseur de la dopamine. Cependant, ce précurseur est dégradé par la dopa-décarboxylase avant d'atteindre le cerveau. Pour éviter cela, ce médicament est consommé avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase. Ce traitement est donné en première intention, notamment chez les sujets âgés, qui le supportent mieux. D'autres traitements sont proposés une fois que la lévodopa commence à perdre en efficacité avec le temps : les agonistes dopaminergiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les inhibiteurs de la COMT sont aussi utilisés. Néanmoins, ces traitements peuvent avoir des effets secondaires assez marqués. Parmi ces effets secondaires, certains proviennent d'une action au niveau du cerveau. Les syndromes psychotiques, caractérisés par des hallucinations et/ou idées délirantes sont notamment communes. Les hallucinations liées à ces traitements sont quasiment toujours des hallucinations visuelles, les idées délirantes sont souvent des idées paranoïaques.

A noter qu'il existe des maladies neurologiques dont les symptômes ressemblent à ceux de la maladie de Parkinson. Tel est le cas des maladies que nous allons aborder dans les sections suivantes, à savoir : la paralysie supra-nucléaire progressive, l'atrophie multi-systématisée, la dégénérescence cortico-basale ou la démence à corps de Lewy. Ces maladies se manifestent par un syndrome parkinsonien auquel on aurait ajouté d'autres symptômes. Ces maladies sont désignées sous le nom de syndromes parkinsoniens atypiques, ou encore de Parkinson+ (ce qui trahit leur symptomatologie).

L'atrophie multi-systématisée[modifier | modifier le wikicode]

L'atrophie multi-systématisée (abrévié AMS) est une maladie neurodégénérative assez rare et peu connue du grand public, qui appartient aux syndromes parkinsoniens atypiques. Il s'agit d'une synucléopathie, au même titre que Parkinson ou que la démence à corps de Lewy. Si on connait mal sa cause, dans l'état actuel des connaissances, on sait cependant qu'elle se caractérise par un dysfonctionnement des cellules gliales et plus précisément des oligodendrocytes. Lorsqu'on étudie ceux d'un patient AMS, on observe l'accumulation d'agrégats d'alpha-synucléine dans leur cytoplasme. La maladie se caractérise aussi par une perte neuronale dans certaines zones spécialisées du cerveau : le tronc cérébral, les ganglions de la base (et surtout le striatum) et le cervelet. On suppose que la mort des neurones est liée à l'atteinte des oligodendrocytes par la synucléine, mais on ne sait pas très bien quel est le lien exact entre ces deux phénomènes. On suppose que la maladie entraine une mort des oligodendrocytes, une réduction de la gaine de myéline axonale et une mort neuronale diffuse réactionnelle.

Les symptômes de la maladie sont assez variés et la maladie se présente sous diverses manières chez les patients. Dans les grandes lignes, elle associe divers symptômes, dont ceux qui servent pour le diagnostic sont les suivants :

  • un syndrome parkinsonien, typique d'une atteinte des ganglions de la base au niveau de la substance noire ou du striatum ;
  • un syndrome cérébelleux caractérisé par des troubles de l'équilibre et de la coordination des mouvements (ataxie), liés à l'atteinte du cervelet ;
  • des troubles des fonctions végétatives regroupés sous le terme de dysautonomie (incontinence urinaire avec troubles de l'érection, hypotension orthostatique, sudation excessive, constipation et paralysie gastrique, ...) et de la motricité volontaire (syndrome pyramidal) liés aux lésions du tronc cérébral.

Autrefois, les neurologues ont identifié trois maladies qu'ils pensaient distinctes et qui s'exprimaient par un ensemble de symptômes précédents : l'atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, le syndrome de Shy-Drager et la dégénérescence sriato-nigrique. Le premier était caractérisé par un syndrome cérébelleux prédominant couplé à des troubles végétatifs, avec une présentation assez atypique. Le second syndrome associait des troubles végétatifs prédominants à des syndromes parkinsonien, pyramidal et cérébelleux. Enfin, le troisième se caractérise par un syndrome parkinsonien prédominant, causé par une dégénérescence combinée de la substance noire et du striatum (d'où le nom de dégénérescence striato-nigrique). Avec le temps, la communauté scientifique s'est aperçue que ces trois syndromes étaient en réalité des présentations différentes d'une même maladie, l'atrophie multi-systématisée. De nos jours, on ne distingue que deux sous-types d'AMS : une variante AMS-P avec les troubles parkinsoniens au premier plan et une variante AMS-C où le syndrome cérébelleux est prédominant. L'AMS-P correspond peu ou prou à la dégénérescence striato-nigrique, alors que l'AMS-C correspond à l'atrophie olivo-ponto-cérébelleuse. Le syndrome de Shy-Dager n'est plus vraiment considéré comme un sous-type pertinent, mais il est parfois utilisé quand les symptômes dysautonomiques prédominent et qu'on ne sait pas quel sous-type exprime le patient.

Il n'y a pas encore de traitement curatif pour cette affection, comme pour toutes les maladie neurodégénératives. Le traitement est essentiellement symptomatique et vise à réduire les troubles parkinsoniens et cérébelleux, ainsi que les troubles végétatifs. Le patient est mis sous levodopa, pour corriger le syndrome parkinsonien, et il répond initialement généralement bien au traitement. Mais l'efficacité du traitement est cependant temporaire et finit pas disparaitre très rapidement. Le traitement du syndrome cérébelleux est plus difficile, vu qu'il est insensible à la plupart des médicaments du système nerveux connus à ce jour. La kinésithérapie et la rééducation sont très importantes, notamment pour éviter les chutes ou les accidents.

La démence à corps de Lewy[modifier | modifier le wikicode]

Corps de Lewy.

La démence à corps de Lewy est une maladie intermédiaire entre Alzheimer et Parkinson, que ce soit au niveau des symptômes ou des lésions cérébrales. Il s'agit à la fois d'une synucléopathie et d'une tauopathie similaire à Alzheimer. Précisément, elle se caractérise par la présence dans le cerveau d'amas microscopiques qui contiennent de la protéine Tau et de l'Alpha-Synucléine, amas qui portent le nom de corps de Lewy. Outre ces corps de Lewy, on trouve en parallèle une accumulation de plaques séniles, souvent retrouvée chez les patients. Les symptômes sont similaires à ceux de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson, sauf qu'ils sont réunis sur le même patient : le syndrome parkinsonien est associé à un syndrome Alzheimer constitué d'une démence avec troubles intellectuels et mnésiques, parfois à des troubles du comportement. Le patient subit aussi, dans 75% des cas, des hallucinations visuelles, qu'il peut ou non confondre avec une perception réelle. L'expression de ces symptômes est cependant assez variable selon les patients, d'où une difficulté de diagnostic assez importante. Les troubles de l'attention et de l’intellect arrivent généralement en premier, suivi par les troubles moteurs parkinsoniens et les troubles mnésiques typiques d'Alzheimer

Les traitements de la maladie sont grosso-modo les mêmes que ceux utilisé pour soigner Parkinson et Alzheimer : lévodopa et agonistes dopaminergiques pour le syndrome parkinsonien et quelques cholinergiques pour la démence. A noter que les patients atteints sont intolérants aux antipsychotiques (pour rappel, ces médicaments réduisent la quantité de dopamine dans le cerveau, ce qui aggrave les syndromes parkinsoniens). Ceux-ci aggravent les crises de délires/hallucinations, sans compter que les effets secondaires sont particulièrement forts et peuvent aller jusuq'à un syndrome malin des neuroleptiques ou une catatonie sévère. Il arrive que les patients reçoivent de tels traitements pour calmer les troubles neuropsychiatriques induits par la maladie (délires, crises psychotiques, hallucinations visuelles), quand celle-ci n'est pas encore diagnostiquée.

La paralysie supra-nucléaire progressive[modifier | modifier le wikicode]

La paralysie supra-nucléaire progressive (PSP) est une maladie neurodégénérative de la classe des syndromes parkinsoniens atypiques. Elle se caractérise par des troubles oculomoteurs (i.e des mouvements des yeux) couplés à des problèmes d'équilibre, un syndrome parkinsonien et des troubles cognitifs similaires aux démences fronto-temporales. Les troubles oculomoteurs commencent par toucher les mouvements verticaux des yeux, qui deviennent plus laborieux et posent divers problèmes pour lire, pour regarder un film, ... Avec le temps, les mouvements verticaux des yeux se paralysent progressivement, ce qui donne un symptôme appelé ophtalmoplégie supra-nucléaire (ophtalmoplégie signifie paralysie oculaire, le terme supra-nucléaire indique la localisation des lésions qui causent cette paralysie oculaire). La maladie peut aussi s'exprimer par un syndrome parkinsonien, ainsi que par des troubles cognitifs qui vont d'assez légers à beaucoup plus sévères selon les patients. Les symptômes obligatoires sont les troubles oculomoteurs et de l'équilibre, et forment à eux deux le syndrome de Richardson. Celui-ci est cependant un signe tardif, c'est à dire qu'il apparait rarement en début de maladie. La PSP commence par d'autres troubles, sur lesquels vient s'ajouter ensuite le syndrome de Richardson, chose qui est parfois source de mauvais diagnostic initial. Les autres symptômes exprimés permettent de distinguer plusieurs sous-types de la PSP.

  • La première variante se caractérise par un syndrome de Richardson isolé.
  • La PSP avec parkinsonisme exprime un syndrome parkinsonien, qui répond mal, voire pas du tout, à la lévodopa et aux autres traitements.
  • La PSP avec akinésie pure et freezing de la marche se caractérise par un syndrome parkinsonien atypique, où les tremblements et la rigidité musculaire sont absents (du moins, au début de la maladie).
  • La PSP avec aphasie progressive non-fluente se traduit par une aphasie progressive non-fluente, les signes moteurs de la PSP apparaissant tardivement.

La PSP est une tauopathie qui apparait lors du grand âge, vers 60-70 ans, parfois plus tard. Elle se caractérise par des anomalies dans le fonctionnement des astrocytes, l'accumulation de protéine tau dans le cerveau, ainsi qu'une mort neuronale assez localisée. Les lésions cérébrales induites par la maladie se trouvent dans le tronc cérébral, les ganglions de la base, le cortex cérébral, le cervelet et dans quelques autres aires cérébrales à des degrés divers. Les ganglions de la base sont souvent les plus touchés, comme dans la maladie de Parkinson, ce qui donne un syndrome parkinsonien assez visible. Les différents types de PSP proviennent du fait que toutes les aires cérébrales touchées le sont à des degrés divers chez le patient. Par exemple, ceux dont les ganglions de la base sont plus sévèrement touchés vont exprimer un PSP avec parkinsonisme. De même, ceux avec une forte atteinte du néocortex, dans les lobes temporal et frontal, vont exprimer une PSP avec aphasie progressive non-fluente.

Théories du vieillissement cérébral[modifier | modifier le wikicode]

Divers théories visent à rendre compte du vieillissement cérébral, notamment pour ce qui d'expliquer quelles sont les aires cérébrales qui résistent le mieux au vieillissement. On pourrait notamment citer les modèles HAROLD, PASA, et bien d'autres. Nous allons voir ceux-ci dans ce qui suit. Nous ne détaillerons cependant pas les études qui ont mené à ces théories. Sachez juste que ces théories visent à rendre compte des patrons d'activation cérébrales lors de diverses tâches cognitives. En clair, ces théories visent à interpréter les résultats provenant des études de neuro-imagerie. Laseule exception est la dernière théorie, celle de la réserve cérébrale. Mais laissons cela à plus tard.

Modèle PASA[modifier | modifier le wikicode]

Le modèle PASA (Posterior-anterior shift in aging) est né de diverses observations en neuro-imagerie. Celles-ci montrent que l'activité cérébrale montre des patrons différents suivant l'âge. Chez les sujets jeunes, les portions postérieures du cerveau (celles situées à l'avant du cerveau), sont moins actives lors de certaines tâches. Mais pour des mêmes tâches, les sujets âgés activent plus les aires postérieures, en défaveur des aires antérieures (localisées à l'arrière du cerveau). Il se pourrait que ce changement soit lié à un processus de compensation. Les aires antérieures, liées aux processus sensoriels, perdraient en efficacité au fil du temps. Les aires frontales s'activeraient en plus pour compenser la baisse d'efficacité de aires antérieures.

Modèle Posterior-to-Anterior Shift in Aging (PASA).

Modèle CRUNCH[modifier | modifier le wikicode]

Le modèle CRUNCH (Compensation-Related Utilisation of Neural Circuit Hypothesis) provient essentiellement d'études sur le fonctionnement de la mémoire à court-terme (la mémoire de travail), une forme de mémoire limitée à quelques secondes, capable de mémoriser un nombre limité d'items (7 +/- 2 items, selon la légende). Cette théorie postule que le cerveau des personnes âgées, devenu moins efficient, doit compenser ses déficits. Pour cela, le cerveau active certaines aires cérébrales bien plus fort que chez les sujets jeunes. De plus, des aires supplémentaires sont recrutées, aires qui ne sont pas utilisées chez les jeunes dans les tâches étudiées. Toujours est-il que ce modèle postule que ces mécanismes compensatoires fonctionnent jusqu'à un certain point. Les tâches les plus faciles gardent ainsi un niveau de performance similaire à celui des jeunes, les mécanismes de compensation fonctionnant parfaitement. Par contre, les tâches plus difficiles voient une baisse de performance quand es mécanismes de compensation sont dépassé.

Théorie de la réserve cognitive et Variations interindividuelles[modifier | modifier le wikicode]

Tous les individus ne sont pas égaux face au dommages cérébraux, notamment ceux du vieillissement cérébral. On sait que certaines personnes récupèrent mieux après un AVC, ou conservent une bonne partie de leurs capacités suite au vieillissement. Certains patients semblent même n'avoir aucun déficit visible alors que leur cerveau a été fortement touché par le vieillissement. Pour donner un exemple, on peut citer l'étude de Katzman, Aronson et Fuld P, nommée "Development of dementing illnesses in an 80-year-old volunteer cohort.". Dans celle-ci, les auteurs relatent le cas de 10 femmes sans déficits cognitifs, dont l'autopsie montra qu'elles étaient pourtant atteintes d'une maladie d'Alzheimer particulièrement avancée ! Et cette observation est loin d'être isolée : d'autres études ont montré que les dégâts observés dans le cerveau ne sont pas vraiment corrélés aux déficits cognitifs ou comportementaux. De nos jours, on rend compte de ces observation en faisant appel à la notion floue, bien qu'utile, de réserve. Celle-ci dit que les sujets peuvent avoir une sorte de réserve, quelque chose qui permettrait de compenser les lésions cérébrales. Divers mécanismes permettent d'expliquer en quoi consiste cette réserve, mécanismes qui permettent d'identifier deux formes de réserves : une réserve passive et une réserve active.

La réserve passive a la première a avoir été postulée, dans l'étude mentionnée plus haut, portant sur les 10 femmes étudiées. Les chercheurs pensaient que ces femmes ne montraient pas de déficit parce que leur cerveau était plus gros que la normale. La mort neuronale laisse ainsi suffisamment de neurones et de synapses pour ne pas laisser transparaitre de déficits évidents. Il faudrait qu'un certain seuil de mort neuronale soit présent pour que des déficits se manifestent. Il est alors postulé que le vieillissement aie lieu à un rythme presque identique entre les personnes, le taux de mort neuronale étant similaire chez les sujets sains. Ce n'est que quand un certain seuil de neurones/synapses restant est atteint que les déficits se manifestent. Dans ce cas, le nombre initial de neurones et de synapses est l’élément qui détermine le délai avant l'apparition des troubles.

La réserve active, aussi appelée réserve cognitive, est plus floue à comprendre. Elle explique le fait qu'à dommages similaires, des patients différents peuvent avoir des performances cognitives très différentes, de très bonnes pour les uns à très mauvaises pour d'autres. Il s'agit d'une forme de réserve basée sur des stratégies compensatrices : les patients avec une bonne réserve peuvent résoudre une tâche avec un grand nombre de stratégies cognitives, plus élevé que chez les patients avec une mauvaise réserve. Ainsi, si la stratégie principale ne peut être utilisée par manque de ressources cognitive ou à cause d'une lésion, les patients avec une bonne réserve vont pouvoir régler le problème avec des stratégies alternative, là où ceux avec une faible réserve ne réussiront pas. Certains patients compensent leurs déficits par des stratégies cognitives apprises ou par leurs connaissances. Ainsi, on sait que les personnes qui ont un niveau d'éducation scolaire élevé ont des déficits retardés, ceux apparaissant plus tard que chez les sujets moins éduqués. Il existe aussi une corrélation similaire avec l'intelligence ou la cognition dans les années pré-scolaires. Cela ne ralentit pas la vitesse du vieillissement cérébral, qui a lieu au même rythme chez tous les sujets. Mais une réserve cognitive plus élevée à la base permet au seuil d'être atteint plus tard. Il est clair que cette réserve n'est cependant pas infaillible. Il est supposé, avec de fortes présomptions, que la réserve retarde l'apparition des déficits cognitifs sans pour autant les empêcher. Une fois que les déficits apparaissent, ceux-ci sont nettement plus soudains chez les personnes avec une forte réserve.