Neurosciences/Les rythmes circadiens

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Vous avez peut-être déjà entendu parler de l'horloge biologique, cette expression métaphorique étant notamment utilisée pour rendre compte de notre sommeil. Cette horloge a un rapport avec notre rythme de vie, qui fait alterner un sommeil et l'état vigile. Mais d'autres fonctions organiques suivent aussi un rythme journalier (nycthéméral diraient certains). Par exemple, notre température corporelle suit un rythme de 24 heures. L'adage veut ainsi que notre température soit maximale au réveil et diminue progressivement durant la journée, atteignant un minimum le soir avant de dormir. Et on pourrait aussi citer les rythmes de la pression sanguine, de la motilité intestinale, de la production d'urine ou de certaines hormones. De plus, l'espèce humaine n'est pas la seule à avoir de tels rythmes : de nombreux animaux ont aussi un rythme veille-sommeil d'une période de 24 heures, un tel rythme s'observant aussi pour leur température ou d'autres paramètres corporels. Même certaines plantes, ou encore des bactéries, suivent un rythme journalier. Qui plus est ces rythmes sont indépendants de la luminosité, même si la lumière semble resynchroniser des rythmes défaillants. Ces rythmes d'une durée de 24 heures sont appelés des rythmes circadiens.

Illustration des différents rythmes circadiens humains.

Il est naturel de penser que ces rythmes proviennent de la variation de luminosité au cours de la journée : la nuit apporterait le sommeil ou ferait baisser notre température. Mais cette hypothèse peut facilement se réfuter. Il suffit pour cela de soumettre un sujet à une isolation totale du monde extérieur, dans un environnement à température et luminosité constante, sans interactions sociales. De telles expériences permette à un sujet de ne pas avoir la moindre indication sur le rythme jour-nuit extérieur. La première expérience de ce type fût celle de Michel Siffre, qui fût isolé durant plusieurs mois dans une grotte, dans un environnement expérimental contrôlé. Il s'avéra que celui-ci garda un certain rythme journalier, que ce soit pour ses durées et phases d'éveil/sommeil ou pour sa température, et bien d'autres paramètres. Son sommeil était cependant quelque peu dégradé et sa rythmicité était quelque peu altérée par une part d'aléatoire. Ces expériences, réalisées aussi bien sur des humains que des animaux, des plantes ou des bactéries, montrent que les sujets gardent une rythmicité circadienne marquée, même sans indices extérieurs. Les scientifiques ont donc déduit que les rythmes circadiens ne sont pas imposés par l'environnement, mais sont générés par quelque chose d'interne au sujet : une horloge biologique.

De plus, cette horloge a une période proche de 24 heures, avec cependant un léger décalage. La période de l'horloge biologique diffère quelque peu du rythme journalier de 24 heures, pouvant aller de 22 à 27 heures, suivant les sujets. Ce décalage n'est pas corrigé quand le sujet est placé en isolation et reste relativement constant. Par contre, en milieu naturel, ce décalage semble ne pas exister. Tout se passe comme si l'action de l'environnement permettait de resynchroniser l'horloge biologique avec le cycle jour-nuit réel. Pour cela, les scientifiques ont postulé que la lumière ambiante, la température et d'autres paramètres comme l'heure des repas, influençaient l'horloge biologique, pour la resynchroniser; Ces évènements sont appelés des zeitbegers. Ces deux observations sont autant de contraintes qui suffisamment à définir un rythme dit circadien : un rythme endogène, proche de 24 heures, influencé par différents zeitbegers. Mais il faut de plus que ce rythme reste de 24 heures, quelque soit la température extérieure. Certains rythmes biologiques ayant une période variable selon la température.

Anatomie et physiologie de l'horloge biologique[modifier | modifier le wikicode]

Cette horloge biologique peut être conceptuellement divisée en plusieurs sous-systèmes, qui correspondent chacun à une caractéristique de l'horloge biologique. Premièrement, on trouve l'horloge elle-même, à savoir quelque chose qui oscille à un rythme de 24 heures. Mais cette horloge est aussi soumise à un mécanisme de resynchronisation, qui capte différents zeitbegers et agit sur la synchronisation de l'horloge (sur sa phase diraient les physiciens). Enfin, cette horloge doit aussi être reliée à un système effecteur qui lui permet d'agir sur divers paramètres, comme la température ou l'activité cérébrale (pour influencer l'état de veille). Horloge biologique, mécanisme de synchronisation et système effecteur sont anatomiquement séparés, du moins dans une certaine mesure.

L'horloge génétique[modifier | modifier le wikicode]

Divers expériences ont montré que des cellules individuelles sont capables de soutenir un rythme circadien, notamment dans la production de certaines protéines. Il en va ainsi de certaines bactéries, qui synthétisent certaines protéines avec une période de presque 24 heures, même soumise à température et luminosité constante. Une première approche consiste donc à chercher le substrat de l'horloge biologique directement dans nos cellules. Et effectivement, toute cellule un tant soit peu évoluée posséde un rythme circadien, d'origine génétique. Celui-ci provient d'un processus cyclique, qui fait intervenir des concentration en protéines fluctuante, régulées par l'activation et la désactivation cyclique de gènes. De telles horloges génétiques sont cependant différentes selon l'espèce abordée : les gènes et protéines en cause ne sont pas les mêmes selon que l'on parle d'un mammifère, d'un insecte, d'une plante ou d'une cyanobactérie. L'horloge biologique des mammifère est cependant la plus étudiée, car la plus représentative.

Horloge génétique des mammifères.
Horloge génétique d'une drosophile.

Le noyau supra-chiasmatique[modifier | modifier le wikicode]

Mais cette horloge génétique est exprimée dans toutes les cellules du corps. Chaque d'entre elle possède ainsi sa propre rythmicité, qui n'est pas forcément synchronisée avec celles de ses voisines. Il doit fatalement exister un mécanisme de synchronisation qui permet aux cellules d'un organisme de fonctionner à l'unisson. Ce mécanisme sert ainsi d'horloge primaire, qui donne le la aux horloges secondaires de chaque cellule. Cette horloge primaire est localisée dans une structure cérébrale bien précise, un noyau de l'hypothalamus : le noyau supra-chiasmatique. Les preuves à l'appui de cette affirmation proviennent de l'étude des lésions de cette structure, qui font disparaitre toute rythmicité circadienne. Ces lésions entrainent notamment des dégradations du sommeil, qui devient complétement aléatoire, que ce soit pour les durées de sommeil ou les heures d'endormissement. Mieux : les greffes de noyaux supra-chiasmatique sains permettent de totalement guérir des souris dont le noyau supra-chiasmatique aurait été lésé. De quoi établir la localisation de l'horloge biologique primaire dans ce noyau.

La glande pinéale[modifier | modifier le wikicode]

Le système effecteur proprement dit n'est cependant pas localisé dans le noyau supra-chiasmatique. Celui-ci est localisé dans la glande pinéale, qui secrète de la mélatonine, l'hormone du sommeil. Si nous l'avons vue plus en détail il y a quelques chapitres, il bon de rappeler quelques faits à son propos. Présente chez tous les vertébrés, à quelques exceptions près, elle a la taille d'un grain de riz et est localisée entre les deux morceaux du thalamus. Cette glande secrète une hormone qui induit l'endormissement : la mélatonine. Les cellules qui produisent la mélatonine dans la glande pinéale sont des cellules spécialisées qu'on ne retrouve pas ailleurs dans le corps : elles portent le nom de pinéaocyte. Ils synthétissent la mélatonine à partir de sérotonine, d'où l'influence de ce neurotransmetteur dans le sommeil. Les pinéalocytes secrètent la mélatonine produite en réaction à la perception de noradrénaline

Sécrétion de mélatonine par les pinéalocytes.

La mélatonine influence le cerveau, mais aussi le reste du corps de par son action hormonale. Elle se lie à deux types de récepteurs, qui portent les noms de récepteurs MT1 et MT2. Ceux-ci sont présents en de multiples endroits du corps, au niveau de la rétine, du foie, du tube digestif et de bien d'autres organes. Dans le cerveau, ils se trouvent au niveau du noyau suprachiasmatique, de l'hippocampe, du cervelet et des aires dopaminergiques. Elle agit surtout sur le noyau suprachiasmatique, ce qui lui permet d'influencer le sommeil et les rythmes biologiques. L'activation des récepteurs MT1 diminue l'action sur la vigilance des rythmes biologiques, ce qui fait qu'ils entrainent une somnolence, voire un endormissement. Cela explique l'effet hypnotique de la mélatonine. Par contre, l'activation des récepteurs MT2 entraine une avance de l'horloge biologique. Son action sur les autres aires du cerveau explique que la mélatonine aie des effets sur l'humeur, le comportement sexuel, la régulation thermique, et bien d'autres processus physiologiques.

Les cellules ganglionnaires de la rétine[modifier | modifier le wikicode]

Enfin, on peut se demander comment le noyau supra-chiasmatique fait pour prendre en compte les zeitbegers. Si l'ensemble de ces interactions ne sont pas connues, il en est une qui a été plus étudiée que les autres : l'influence de la lumière. Le noyau supra-chiasmatique est directement relié à la rétine, certains axones innervant directement celui-ci. Ces axones proviennent d'une classe spéciale de cellules ganglionnaire, les cellules ganglionnaires photsosensibles, qui perçoivent la luminosité ambiante sans pour autant servir dans le processus de perception visuelle. Ces cellules contiennent un pigment photorécepteur spécial, la mélanopsine, sensible à la lumière bleue. Ces cellules informent le noyau supra-chiasmatique de l'éclairement. Ces informations auraient une influence directe sur l'horloge biologique génétique des cellules du noyau supra-chiasmatique, mais cette influence est encore mal connue.

Localisation de l'horloge biologique primaire.

Les troubles du rythme circadien[modifier | modifier le wikicode]

L'horloge biologique et ses systèmes annexes ne sont clairement pas infaillibles. Toute lésion de ses composants peut entrainer des défaillances, qui se manifestent essentiellement par des troubles du sommeil. Ainsi, les aveugles ont du mal à synchroniser leurs rythmes de sommeil, d'autres personnes ont du mal à s'endormir en soirée, et ainsi de suite. Dans certains cas, ces défaillances sont mineures. Ainsi en est-il de personne qui sont légèrement du soir ou matin, chose relativement banale. Mais dans certains cas, ces troubles entrainement de véritables syndromes cliniques, que tout psychiatre ou médecin de sommeil peut aisément reconnaitre. Ceux-ci sont au nombre de quatre, certains y ajoutant en plus les syndromes de décalage horaire ou de travail de nuit, quoique la dénomination de trouble pour parler de conséquences de faits sociaux puisse porter à débat.

La classification des maladies du rythme circadien[modifier | modifier le wikicode]

Retard de phase. Avec un retard de phase, le sujet a une horloge retardée, mais dont la période est bien de 24 heures. Cela se traduit par endormissement retardé, qui a souvent lieu après 2 heures du matin, parfois plus. Le sujet a aussi du mal à se réveiller le matin et a tendance à se réveiller tard, vers midi. Le sujet se sent généralement plus productif en soirée. Le sujet n'est vraiment reposé que si on le laisse dormir à son rythme, lui imposer un rythme "normal" ayant de fortes chances de nuire à la qualité de son sommeil.

L'origine de ce trouble n'est pas connue, mais on estime qu'elle est multifactorielle et implique des facteurs génétiques, environnementaux, sociaux, psychologiques, etc. Des polymorphismes des gènes liés à l'horloge biologique pourraient être impliqués dans la genèse de ce trouble, mais rien de certain à l'heure actuelle.

Illustration du rythme sommeil-veille d'un individu atteint de retard de phase.
Avance de phase. Avec une avance de phase, le sujet a une horloge qui avance sur l'horaire, mais dont la période est bien de 24 heures. Cela se traduit par endormissement précoce, qui a souvent lieu vers 18 heures de l'après-midi. Le sujet se réveille tôt le matin, vers 4 à 5 heures du matin. Le sujet n'est vraiment reposé que si on le laisse dormir à son rythme, lui imposer un rythme "normal" ayant de fortes chances de nuire à la qualité de son sommeil.

Il existe une forme dite "familiale" d'avance de phase, dont l'origine est génétique, à savoir une mutation du gène PER2. Ces patients ont une avance de phase assez marquée, qui les fait s'endormir entre 4 et 6 heures plus tôt que la normale. De plus, la période de leur horloge biologique est plus courte que pour les sujets sains : elle est de seulement 22 heures pour les patients atteints, contre un peu plus de 24 heures pour un sujet sain. Les patients touchés ont très souvent un parent touché, de même que des frères et sœurs atteints eux aussi. Le trouble se transmet à la descendance et la maladie a une transmission de type "autosomale dominante" (ce qui veut dire qu'elle est transmise par les chromosomes non-sexuels et que l’allèle concerné n'est pas récessif).

L'origine de ce trouble n'est pas connue, mais on estime qu'elle est multifactorielle et implique des facteurs génétiques, environnementaux, sociaux, psychologiques, etc. A part les cas d'avance de phase familiale sont lié à la présence d'un allèle particulier pour certains gènes liés à l'horloge biologique, mais les autres cas restent encore inexpliqués.

Illustration du rythme sommeil-veille d'un individu atteint de retard de phase.
Rythme différent de 24 heures. Avec un rythme différent de 24 heures, le sujet a un rythme circadien dont la période n'est pas de 24 heures.

Les sujets aveugles sont souvent soumis à ce trouble, vu que ceux-ci ne peuvent pas profiter de l'effet synchronisant de la lumière du jour. Mais ce trouble n'est pas l'apanage des aveugles : certaines personnes vierges de toute cécité ont cependant ce trouble.

Illustration du rythme sommeil-veille d'un individu atteint d'un rythme circadien différent de 24 heures.
Absence de rythme circadien. L'absence de rythme circadien se traduit par une disparition totale de tout rythmicité circadienne.

Les scientifiques n'envisagent pas d'origine génétique à ce trouble, contrairement à ce qui est supposé pour le retard ou l'avance de phase. La raison est que l'absence de rythme circadien est observée presque exclusivement chez les patients atteints de maladies neurologiques et il est rare de l'observer chez un patient sain. Il est presque toujours la conséquence d'une maladie neurodégénérative ou d'une lésion de l'hypothalamus, même si elle peut faire suite à un traumatisme crânien, une tumeur, ou toute affection neurologique capable de perturber le fonctionnement des régions hypothalamiques. Elle survient surtout chez les personnes qui ont subit une lésion des noyaux supra-chiasmatiques.

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Les traitements[modifier | modifier le wikicode]

Les traitements de ces troubles sont relativement similaires.

Le premier d'entre eux est la thérapie comportementale, utilisée pour les retards de phase, et dans une moindre mesure pour les avances de phase. Cette thérapie pousse le sujet à modifier son comportement pour faciliter un endormissement précoce, limitant le retard de phase (dont une partie a une origine indéniablement comportementale).

Dispositif de luminothérapie ambulatoire.

La luminothérapie, à savoir l'exposition à une lumière similaire à la lumière du jour à un instant adéquat de la journée, donne aussi de bons résultats. Elle peut être réalisée à l’hôpital (ce qui est assez rare) ou en ambulatoire. Divers dispositifs sont en vente libre pour faciliter le traitement en ambulatoire. Il s'agit de lampes qui émettent une couleur bleue/blanche (le plus souvent une lumière bleue claire), auxquelles on doit s'exposer soit au début de la journée (en cas de retard de phase), soit durant la soirée (en cas d'avance de phase). Il est possible de lire, de regarder une vidéo, de travailler ou de faire autre chose en même temps que l'exposition à la lumière bleue; tant que la lumière de la lampe est dans le champ de vision périphérique du patient (sans quoi elle n'a aucun effet).

Cette thérapie peut être secondée par l'administration de mélatonine au bon instant de la journée, juste avant l'endormissement pour le retard de phase, ou le matin pour l'avance de phase. Divers médicaments peuvent aussi mimer l'effet de la mélatonine, de part leur structure chimique similaire à celle de la mélatonine. De tels agonistes de la mélatonine, sont cependant moins utilisés, certains ayant quelques effets secondaires, ou étant utilisés pour d'autres indications thérapeutiques (comme l'agomélatine, utilisée pour soigner les épisodes dépressifs).