Pathologie/Pathologie moléculaire/Anomalies du système MMR

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Anomalies du système MMR

Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d’environ 2 à 3 % de l’ensemble des cancers colorectaux. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée à une altération génétique constitutionnelle d’un gène impliqué dans le système d’identification et de réparation des mésappariements de l’ADN : le système MMR pour MisMatch Repair (Réparation des misappariements).

Quatre gènes sont essentiellement touchés: MLH1 et MSH2, responsables d’au moins deux tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués.

À l’origine d’un risque accru de cancer colorectal, avec un risque cumulé de 30-48 % avant l’âge de 70 ans, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d’autres cancers touchant un grand nombre d’organes :

  • carcinome de l'endomètre principalement (risque cumulé de 30-54 % avant 70 ans) ;
  • carcinome des voies biliaires,
  • carcinome des voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère essentiellement),
  • carcinome de l'ovaire
  • carcinome de l'intestin grêle
  • carcinome de l'estomac
  • tumeurs sébacées cutanées (adénomes sebacées et carcinomes sébacées)
  • tumeurs cérébrales
  • carcinome du pancréas

Immunohistochimie des protéines du système MMR[modifier | modifier le wikicode]

Une expression protéique hétéro- gène doit être considérée comme positive et seule l’ex- tinction complète du signal immunohistochimique sur la totalité des cellules tumorales permet de conclure à une perte d’expression. À ce titre les immunomar- quages anti-MSH6 sont très souvent hétérogènes. La négativité du signal ne doit donc être prise en compte qu’en présence de témoins internes validés.

En immunohistochimie, cinq résultats sont possibles:

  • Expression normale des quatre protéines MMR
  • Perte d’expression couplée des protéines MSH2 et MSH6
  • Perte d’expression couplée des protéines MLH1 et PMS2
  • Perte d’expression isolée de la protéine MSH6
  • Perte d’expression isolée de la protéine PMS2


Dans le colon[modifier | modifier le wikicode]

D’après les séries européenne et américaine, jusqu’à 20 % des cancers colorectaux sont caractérisés par une anomalie du système MMR (ou instabilité microsatellitaire).

Les cancers colorectaux MMR déficients sont principalement retrouvés dans le côlon droit.

La recherche d'une anomalie du système MMR est importante car il existe un enjeu thérapeutique. Les traitements suivants sont moins efficaces en cas de système MMR anormal :

  • 5FU : (5 fluorouracile): administré dans 90 % des cas de cancer colorectal.
  • Cisplatine

Par contre, les traitements suivants pourraient être efficace même en l'absence de système MMR normal: