Pathologie moléculaire/interactions cellulaires

Interactions cellulaires

Pathologie des molécules d’adhésion

Les molécules d’adhésion permettent aux cellules d’adhérer entre elles (adhésion cellule-cellule) ou d’adhérer à la matrice extra-cellulaire.

L’adhésion cellule-matrice repose sur des glycoprotéines transmembranaires comme les molécules d’adhésion cellulaire (CAMs – Cell Adhesion Molecules) et les intégrines. Elles assurent leur fonction par des interactions entre leur domaine cytoplasmique et des protéines associées au cytosquelette comme la vinculine ou la taline. Les molécules d’adhésion sont impliquées dans l’adhésion cellulaire focale et dans la méchanosensitivité cellulaire dépendante de l’adhésion. Ces protéines sont localisées dans la membrane cellulaire, où elles fonctionnent comme récepteur, ou sont stockés dans le cytoplasme. Comme récepteurs, les CAMs peuvent se lier à des molécules d’autres cellules, de nature similaire (interaction homotypique) ou différente (intercation hétérotypique). Les molécules d’adhésion jouent un rôle clé dans l’invasion tumorale et dans les processus métastatiques. Elles jouent également un rôle très important dans les processus de développement.

La plupart des molécules d’adhésion peuvent être classées en quatre familles principales :

• les CAMs de la superfamille des immunoglobulines,
• les cadhérines (CDHs),
• les intégrines,
• les sélectines.

Les cadhérines (CDHs) et les intégrines joignent la surface cellulaire et le cytosquelette par leur liaison aux protéines du cytosquelette, en particulier le réseau d’actine et les filaments intermédiaires. Cette liaison, en particulier pour les intégrines, permet la transmission des contraintes mécaniques qui s’exercent sur la cellule et l’activation des signaux de transduction intracellulaire qui répondent à ces stimuli.

En dehors de ces quatre grandes familles, d’autres molécules d’adhésion elles jouent un rôle en pathologie humaine :

(1) SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), ou osteonectin, contribue au remodelage tissulaire en réponse aux lésions et fonctionne comme un inhibiteur de l’angiogenèse;

(2) les thrombospondines forment une famille de grandes protéines multifonctionnelles, dont certaines, voisines de SPARC inhibent également l’angiogenèse;

(3) l’ostéopontine régule la calcification osseuse et peut aussi guider la migration leucocytaire en liant le récepteur CD44; (4) les tenascines (TNs) forment des complexes protéiques multimériques impliqués dans la morphogenèse et l’adhésion cellulaire. Elles sont fortement exprimées dans les interactions cellulaires de l’embryogenèse et sont surexprimées dans beaucoup de tumeurs.

Le système cadherines/bêta-caténine

Le terme ‘cadhérine’ dérive de ‘calcium-dependent adherence protéine’ car les cadhérines (CDHs), qui comptent environ 90 membres, assurent l’adhésion cellulaire dépendante du calcium. Elles sont en général impliquées dans des interactions homotypiques calcium-dépendantes, avec des cadhérines homologues. Ces interactions connectent ainsi les membranes plasmiques de deux types de jonctions intercellulaires, les zonula adherens et les desmosomes. Les zonula adherens sont de petites jonctions ponctuelles placées près de la surface apicale des cellules épithéliales. Les desmosomes et hémidesmosomes forment des jonctions plus étendues et plus solides autour des cellules épithéliales et des cellules musculaires.

La cadherine-1 ou cadhérine-E (CDH1) est une molécule d’adhésion cellulaire dépendante du calcium. Elle médie les adhésions homotypiques dans les tissues épithéliaux, liant les cellules épithéliales les unes aux autres et relayant les signaux des cellules entre elles. La cadhérine-1 est à la fois une molécule d’adhésion primordiale, une protéine suppresseur de tumeur, un déterminant de la polarité cellulaire et un ligand de la voie de signalisation des caténines. Pendant le trafic intra-cellulaire de la cadherine-1, la protéine est amenée à la surface cellulaire par la voie exocytique et par de multiples voies endocytiques. Un processus complexe de trafic de vésicules est responsable du triage, du transport, de l’association au réseau d’actine et de l’adressage des vésicules pendant les phénomènes de croissance, de développement et de prolifération tumorale.

La liaison des cadhérines au cytosquelette se fait par les deux classes des caténines (CTNNs) : alpha-caténines (CTNNAs) et bêta-caténines (CTNNBs). La bêta-caténine (CTNNB1) lie les cadhérines avec l’alpha-caténine (CTNNA1), qui lie le réseau d’actine, un des éléments principaux du cytosquelette. Les interactions cellule-cellule médiées par le système cadhérines-caténines jouent un rôle majeur dans la régulation de la mobilité cellulaire, la prolifération et la différenciation et permet l’inhibition de la prolifération cellulaire lorsque les cellules en culture viennent au contact les unes des autres (inhibition de contact). La bêta-caténine libre dans le cytosol peut agir indépendamment des cadhérines, fonctionnant alors comme un régulateur des facteurs de transcription nucléaires de la voie de signalisation de Wnt. Les mutations et les anomalies d’expression de la bêta-caténine jouent un rôle majeur dans le développement des cancers digestifs et hépatiques.

La formation des jonctions cellule-cellule médiées par les cadhérines est accompagnée par un profond remaniement du cytosquelette d’actine. Le complexe Arp2/3 et son activateur cortactine conduisent l’assemblage des filament d’actine en un réseau d’actine arborescent. La formine-1 promeut la nucléation des filaments d’actine non branchants. Le recrutement de ces nucléateurs actine par les foyers d’adhésion naissants, la formation des liens entre ceux-ci et des domaines cytoplasmiques des cadhérines, et le déclenchement de la polymérisation de l’actine sont des étapes cruciales dans le développement des jonctions cellules-cellules.

Pathologie

Dans plusieurs tumeurs épithéliales, comme les adénocarcinomes du colon et du sein, l’expression de la cadhérine E est diminuée. Cette régulation négative diminue la capacité des cellules à adhérer entre elles et facilite le détachement de cellules tumorales de la tumeur primitive et leur extension dans les tissus avoisinants.

L’expression de cadherine-1 est diminuée au cours de l’invasion tumorale et des métastases. L’adhésion cellule-cellule médiée par la cadhérine-1 est ainsi perdue au cours du développement de la plupart des cancers épithéliaux.

Cette perte d’expression favorise l’expression du phénotype de malignité en entrainant la désagrégation des cellules qui peuvent ainsi envahir localement et métastasier. Cette baisse d’expression a été notée dans les carcinomes de l’œsophage, du colon, du sein, de l’ovaire et de la prostate. Les causes de cette baisse d’expression sont mal caractérisées. Dans certains cas, cette baisse d’expression est liée à une mutation inactivatrice du gène CDH1 de la cadhérine-1, ou d’une délétion du 16q qui porte ce gène. Dans d’autres cas, cette baisse d’expression peut être une conséquence d’une mutation du gène de la bêta-caténine. Des mutations somatiques du gène CDH1 ont ainsi été décrites dans plusieurs carcinomes tels que le carcinome endométrial, le carcinome ovarien et le carcinome mammaire lobulaire.

Les mutations germinales du gène CDH1 entraînent une prédisposition au carcinome gastrique (MIM.137215) , parfois associée à une fente palatine (#15831593#).

Certaines variations du gène CDH1 conditionnent par ailleurs une susceptibilité à la bactérie Listeria monocytogenes, agent de la listériose. En effet, la cadhérine 1 est un récepteur pour l’internaline, une protéine de surface nécessaire à l’entrée de Listeria monocytogenes dans la cellule. D’autres cadhérines jouent un rôle en pathologie humaine : les mutations constitutionnelles de CDH3 entrainent une hypotrichose avec dystrophie maculaire juvénile (MIM.601553) ; les mutations de CDH23 entrainent une surdité (maladie d’Usher). 3. Intégrines (ITGs)

Les intégrines sont des récepteurs de la surface cellulaire qui médient et coordonnent les réponses cellulaires à la matrice extracellulaire. Les voies de signalisation peuvent réguler l’adhésion cellulaire en modifiant l’affinité des intégrines pour leurs ligands dans la matrice extracellulaire.

Complexes d’adhésion focale

La liaison du ligand aux intégrines provoque une agrégation des récepteurs sur la membrane plasmique et la formation de complexes d’adhésion focale. Les protéines du cytosquelette qui colocalise avec les intégrines sur les complexes d’adhésion focale sont la taline, la vinculine et la paxiline. Les complexes cytosquelette-intégrines fonctionnent comme des récepteurs activés et déclenchent des voies de transduction du signal, mettant en jeu les voies de la MAP kinase, de la protéine kinase C (PKC) et de la PI3 kinase (PI3K).

Les intégrines lient à la fois des protéines de la matrice extracellulaire comme la fibronectine (FN1) et la laminine, médiant ainsi l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire, et des protéines portées par d’autres cellules, permettant ainsi des contacts cellule-cellule.

Les intégrines sont des glycoprotéines hétérodimériques transmembranaires dans lesquelles les sous-unités alpha sont liées de façon non covalente à des sous-unités beta. Trois sous-familles principales d’intégrines ont été définies; chacune contenant une même sous-unité bêta associée à de multiples sous-unités alpha.

Les intégrines forment une grande famille de récepteurs transmembranaires pour la matrice extra-cellulaire. Elles jouent un rôle critique dans l’organogenèse, peuvent moduler et contrôler différentes fonctions cellulaires comme l’adhésion, la forme, la polarité, la croissance, la différenciation et la mobilité cellulaire.

Les intégrines interagissent avec les composants de la matrice extracellulaire par le biais de leur domaine extracellulaire alors que leurs domaines cytoplasmiques jouent un rôle pivot dans les fonctions cellulaires dépendant des intégrines. La partie cytoplasmique des intégrines interagit avec le cytosquelette, des voies de signalisation et d’autres protéines cellulaires, régulant un grand nombre de fonctions biologiques. Les intégrines PS constituent un sous-groupe.

Pathologie des intégrines
Les mutations constitutionnelles des gènes de plusieurs sous-unités d’intégrines sont responsables de plusieurs maladies génétiques, en particulier un déficit immunitaire, des troubles de la coagulation, des maladies bulleuses cutanées et une myopathie.

Déficit d’adhésion leucocytaire type 1 (LAD-1)

bêta2-intégrine

Thrombasthénie de Glanzmann

alpahIIb- etnd bêta3-intégrines

Thrombose

bêta3-intégrine

Épidermolyse bulleuse

Bêta6-intégrine

Pemphigoide orale

Alpha6-intégrine

Myopathie congénitale

Alpha6-intégrine

Épidermolyse bulleuse avec atrésie pylorique

ITGA6 et ITGB4

Les intégrines sont un rôle central dans les phénomènes d’invasion tumorale et de migration des cellules cancéreuses.

Sélectines

Les sélectines forment une famille protéique associant la E-sélectine (MIM.131210). la L-sélectine (MIM.153240) et la P-sélectine (MIM.173610). Les sélectines sont caractérisées par un domaine N-terminal extracellulaire proche des lectines La E-sélectine (SELE ou CD62E ou ELAM-1) est limitée aux cellules endothéliales. La P-sélectine (SELP ou CD62P ou GMP140 ou PADGEM) est présentes sur les cellules endothéliales et les plaquettes. La L-sélectine (SELL ou CD62L ou LAM-1) est exprimée sur la plupart des types de leucocytes. Les sélectines se lient par leur domaine lectine aux formes sialylées des oligosaccarides, comme le facteur Lewis X sialylé, qui eux-mêmes se lient de façon covalente à différentes glycoprotéines voisines des mucines comme GlyCAM-1, SELPLG (PSGL-1), GLG1 (ESL-1), and CD34. Les sélectines (SELs) forment une famille de trois protéines voisines qui diffèrent par leur distribution cellulaire mais qui jouent un rôle-clé dans l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales. Toutes les sélectines sont des glycoprotéines trans-membranaires simple-chaine avec une extrémité N-terminale voisine des protéines liant les hydrates de carbone dites lectines de type C. Ces lectines sont désignées de type C car la liaison du ligand aux sélectines est calcium-dépendant. La liaison des sélectines à leur ligand est rapide tout comme sa rupture et est de faible affinité. Cette propriété autorise les sélectines à médier l’attachement initial des leucocytes aux cellules endothéliales et permettre leur roulement (rolling) sur la surface endothéliale, dans le flux sanguin.

Pathologie
Les porteurs d’un déficit de glycosylation des protéines (CDG type IIc) n’expriment pas les ligands carbohydrates que lient la partie lectine N-terminale des sélectines-E (SELE) et –P (SELP) et développent un syndrome appelé déficit d’adhésion leucocytaire de type 2 (LAD2) (MIM.266265). Par ailleurs des variants spécifiques de la P-sélectine (SELP) sont associés à une augmentation du risque d’infarctus myocardique.

Glycoprotéines Mucin-like

Les glycoprotéines mucin-like, comme l’héparane sulphate, sont des ligands d’une molécule d’adhésion leucocytaire appelée CD44. Ces glycoprotéines sont retrouvées dans la matrice extra-cellulaire et sur les surfaces cellulaires.

CRELD1 et la cirrhine

Les mutations du gène CRELD1 codant la cirrhine sont associées à des malformations cardiaques (communication atrioventriculaire) (#12632326#).

Pathologie des jonctions intercellulaires

Les jonctions intercellulaires sont des structures moléculaires qui lient les cellules aux autres cellules ou à la matrice extracellulaire. Elles sont particulièrement abondantes entres les cellules épithéliales.

Elles forment la barrière paracellulaire des épithéliums et contrôlent le transport paracellulaire. Elles sont constituées de complexes protéiques. Il y a cinq types de jonctions intercellulaires :

• desmosomes et les hémidesmosomes
• jonctions gap
• zonula adherens
• jonctions serrées (tight junctions)
• jonctions apicales

Pathologie des desmosomes et des hémidesmosomes

Les desmosomes sont le type de jonction intercellulaire le plus fréquent des cellules épithéliales. Ce sont des structures d’adhésion essentielles dans la plupart des épithéliums. Le complexe desmosome-filaments intermédiaires conditionne la résistance aux tensions et aux contraintes mécaniques de l’épithélium. Ils lient le réseau cytosquelettique des filaments intermédiaires à celui de la cellule voisine, formant un lien solide. Les sites d’ancrage membranaire pour les filaments intermédiaires forment des plaques denses en microscopie électronique sous la membrane plasmique.

Les desmosomes sont un trait de la différentiation malpighienne (ou épidermoïde) et peuvent permettre d’identifier une différenciation épidermoïde dans un carcinome indifférencié.

Les protéines principales de la plaque desmosomale sont les desmoplakines (desmoplakine-1 et desmoplakine-2) (MIM.125647) et la plakoglobine (MIM.173325). Les desmogléines (MIM.125670) et les desmocollines (MIM.125643) appartiennent à la superfamille des cadherines, et sont appelées cadhérines desmosomales (MIM.114020). La plakophiline et la famille des protéines à répétition armadillo (MIM.602269) appartiennent à la famille des plakines (MIM.125647) . La phosphoprotéine pinine (MIM.603154) est associée aux desmosomes matures.

Pathologie moléculaire des desmosomes

Les protéines desmosomales ont surtout été impliqués dans les maladies bulleuses cutanées et les cardiomyopathies.

Tableau 1: Pathologie des desmosomes et des hémidesmosomes Protein MIM Disease MIM Mechanism desmoglein-1

type I striate palmoplantaris keratosis

mutation desmoglein-3

pemphigus vulgaris

autoantibody desmoglein-4

localized autosomal recessive hypotrichosis MIM.607903 mutation desmoplakin

type II striate palmoplantaris keratosis

mutation desmoplakin

generalized striate keratoderma

mutation desmoplakin

skin fragility-woolly hair syndrome

mutation desmoplakin

arrhythmogenic right ventricular dysplasia MIM.607450 mutation

Desmogléine-1

La desmogléine-1 (DSG1) peut être inactivée par mutations germinales, par auto-anticorps ou par une toxine bactérienne. Le pemphigus folliacé est une maladie bulleuse auto-immune due à l’inactivation de la desmogléine-1 par un auto-anticorps. L’expression de la desmogléine-1 dans la partie supérieure de l’épiderme explique le plan de clivage sous-corné des bulles épidermiques dans cette pathologie. La desmogléine-1 peut aussi être inactivée par les toxines exfoliatives produites par Staphylococcus aureus. Ces toxines bactériennes sont des protéases qui clivent la desmogléine-1. L’épiderme superficiel se sépare alors de l’épiderme profond, rendant le patient vulnérable aux infections secondaires. L’exfoliation peut survenir au site de l’infection staphylococcique (impétigo bulleux) ou être diffuse lorsque la toxine secrétée dans un foyer d’infection localisé entraîne une perte diffuse de l’épiderme superficiel (staphylococcal scaled-skin syndrome ou SSSS).

Desmogléine-3

L’inactivation de la desmogléine-3 par des auto-anticorps IgG entraîne une autre maladie bulleuse cutanée, le pemphigus vulgaire. Cet autoanticorps peut être détecté dans la peau ou le sérum par immunofluorescence directe ou indirecte, respectivement. Les sites lésionnels montrent un aspect caractéristique en réseau des dépôts d’IgG intercellulaires localisés dans les sites d’acantholyse.

Lorsque le gène DSG3 est inactivé chez la souris par recombinaison homologue, des bulles épidermiques suprabasales typique de pepmphigus se développent du fait de l’absence d’adhésion desmosomale. Cependant le processus acantholytique peut aussi être la conséquence de la synthèse et de la libération de sérine protéase (activateur du plasminogène) par les cellules épidermiques, du fait de la fixation de l’auto-anticorps anti-DSG3.

Pemphigoïde bulleuse

La pemphigoïde bulleuse est causée par des auto-anticorps dirigés contre des protéines de la jonction derme-épiderme. L’immunofluorescence montre un dépôt linéaire d’immunoglobulines et de complément dans les sites bulleux. (à noter que dans le lupus érythémateux, les dépôts sont d’aspect granuleux). Les études ultrastructurales ont montré que l’auto-anticorps circulant réagit contre des antigènes (BPAG1 et BPAG2) de la plaque d’attachement (hémidesmosomes) liant la cellule basale épidermique et la membrane basale de la jonction dermo-épidermique. Les antigènes reconnus ont été appelés bullous pemphigoid antigènes-1 (BPAG1) et -2 (BPAG2), et sont portés par des constituants normaux des héidesmosomes qui lient les cellules basales épidermiques à la jonction dermo-épidermique. La bulle se développe dans une mince zone claire (lamina lucida) de la membrane basale épidermique qui sépare la lamina densa de la membrane plasmique des cellules basales. Dans la pemphigoïde bulleuse, il est probable que la fixation des autoanticorps à la membrane basale entraîne la fixation de complément, le recrutement de polynucléaires éosinophiles et neutrophiles et la génération de lésions tissulaires. La dégranulation des éosinophiles est souvent associée à une nécrose des kératinocytes basaux probablement dus à la libération de la protéine basique majeure des granules des polynucléaires éosinophiles.

Corneodesmosomes
Les cornéocytes sont des cellules anuclées dérivées des kératinocytes aux dernières phases de la différentiation terminale des épithéliums squameux kératinisés, comme l’épiderme. Les cornéocytes contiennent des desmosomes spécifiques, le cornéodesmosome, porteur de protéines spécifiques comme la cornéodesmosine (CDSN). Les mutations du gène de cornéodesmosine (CDSN) sont responsables de l’hypotrichose simplex du scalp (MIM.146520). La cornéodesmosine (CDSN) est une rotéine des cornéodesmosomes. Les cornéodesmosomes sont des structures intercellulaires qui sont impliquées dans la desquamation des cornéocytes superficielles de la surface cutanée.

Desmogléine-4 (DSG4).
La desmogléine-4 (DSG4) est la cadhérine desmosomale principale du follicule pileux. En pathologie, la desmogléine-4 est l’auto-antigène du pemphigus vulgaire (MIM.169610). Les mutations du gène DSG4 causent l’hypotrichose localisée autosomale récessive (MIM.607903).

Plakoglobin, desmocollines et desmoplakine
La plakoglobine (JUP ou gamma-catenin) est un membre de la famille des desmoplakines et est aussi appelée desmoplakine-3. C’est une protéine cytoplasmique importante qui lie les molécules d’adhésion transmembranire du desmosome à la desmine, principal filament intermédiaire des cellules musculaires striés squelettiques et des cardiomyocytes. Elle comporte une forme soluble et une forme associée à la membrane plasmique. C’est le seul constituant commun aux plaques submembranaire de tous les types de desmosomes, de jonctions adhérentes et de jonctions intermédiaires. La plakoglobine s’associe à la région cytoplasmique de la desmogléine-1 (DSG1), dans le complexe transmembranaire desmosomal. Elle est aussi une composante des complexes cadhérine-caténine qui lient le réseau cytosquelettique d’actine aux jonctions desmosomales et adhérentes des cellules épithéliales.

Les desmocollines (DSCs)
Comme les desmogléines (DSGs), les desmocollines sont des cadhérines desmosomales transmembranaires qui comportent trois parties : une extracellulaire, une transmembranaire et une intracellulaire.

DSC2 is mutated in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (locus ARVD11 at 18q12.1) (MIM.610476).

La Desmoplakin (DSP)

Les plakophilines (PKPs)

Pathologie

La desmocollin-2 (DSC2), la plakophiline-2 (PKP2) et la desmoplakine (DSP) sont inactivées par mutation dans la dysplasie arythmogène du ventricule droit (DAVD). La DVAD est une cardiomyopathie arythmogène à l’origine d’un nombre important de morts subites, en particulier per-anesthésique (DSC2: locus ARVD11 at 18q12.1 - MIM.610476). Elle associe

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, or arrhythmogenic right ventricular dysplasia, is a poorly understood condition with a distinct clinical presentation. It is most commonly associated with right-sided heart failure and various rhythm disturbances, particularly ventricular tachycardia. Left-sided involvement with left-sided heart failure may also occur. In some cases it gives rise to sudden death. Morphologically, the right ventricular wall is severely thinned due to loss of myocytes, with extensive fatty infiltration and interstitial. Most cases have no family history, but familial forms do occur.

Naxos syndrome appears to be a related disorder that has similar cardiac findings, in addition to hyperkeratosis of plantar palmar skin surfaces. The abnormal gene in Naxos disease codes for plakoglobin.

La plakophiline-1 (PKP1) est inactivée par mutations dans la dysplasie ectodermique avec fragilité cutanée (MIM.604536).

Plakophilins (PKPs)

PKP2: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy PKP1 : germline mutations in ectodermal dysplasia/skin fragility syndrome (MIM.604536)

 Germline mutations of DSP in: striate subtype of palmoplantar keratoderma dilated left ventricular cardiomyopathy with palmoplantar epidermis and woolly hair (MIM.605676) arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD8)(MIM.607450) skin fragility-woolly hair syndrome (MIM.607655)

A completer : A-9. Interacting-Protein–Related Diseases

Proteins that interact with intermediate filaments in desmosome and hemidesmosome cell-junction complexes are associated with several diseases.

Plectin-1 (PLEC1) is one of the largest polypeptides known, was originally identified as a major component of intermediate filament preparations obtained from cultured cells. It is a 500-kD intermediate filament binding protein and may provide mechanical strength to cells and tissues by acting as a cross linking element of the cytoskeleton. PLEC1 is a cytoskeletal linker protein with critical functions in keratin organization in skin and desmin organization in muscle sarcomeres. The loss of plectin causes the recessive disorder epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy.

Disturbances of other desmosomal proteins (e.g., plakophilin, plakoglobin, desmoplakin, desmogleins, and corneodesmosin) have been linked to ectodermal dysplasia, hair abnormalities, and cardiomyopathy. (See Chapter « Pathology of intercellular junctions »)

Pathologie des jonctions gap et des connexines

Les jonctions gap forment de petits canaux entre les cellules voisines. Elles permettent un échange intercellulaire à double sens en autorisant le passage d’ions et de petites molécules qui participent à la communication intercellulaire et à la signalisation (seconds messagers).

Les protéines principales de la jonction GAP sont les connexines. Six connexines localisées à la membrane cellulaire en formant un complexe, le connexon, qui possède une structure voisine des diaphragmes des appareils photographiques. Les connexons d’une cellule se connectent aux connexons de la cellule voisine et forment ainsi des jonctions-canaux intercellulaires.

La communication intercellulaire des jonctions gap permet une synchronisation cellulaire de la réponse à une variété de signaux intercellulaires en régulant la passage direct de petites molécules (moins de 1000 daltons) et d’ions entre les cytoplasmes de cellules adjacentes. Cette fonction participe au maintien de l’équilibre homéostatique et permet aux cellules et aux tissus de répondre à des stimuli externes. Inversement, des altérations de ce mode de communication intercellulaire s’observent dans la prolifération cancéreuse, les maladies cardiovasculaires et rénales et dans plus de 70% des maladies neurodégénératives.

Pathologie des connexines

Les mutations des gènes de connexines entraînent des multiples anomalies : des surdités congénitales, des maladies cutanées (ichtyoses, kératoses palmo-plantaires) ou oculaires (kératite),

Pathologie des connexines

GJB2 Connexin-26 MIM.121011 type I autosomal recessive neurosensory deafness (DFNB1) MIM.220290

autosomal dominant deafness (DFNA3) MIM.601544

autosomal dominant keratitis-ichtyosis-deafness syndrome MIM.148210

palmoplantar keratoderma with deafness MIM.148350

hystrix-like ichthyosis MIM.602540

mutilating keratoderma with ichthyosis MIM.604117 GJB6 connexin-30 MIM.604418 type 2 hidrotic ectodermal dysplasia (Clouston's disease) MIM.129500

type 3 automal dominant nonsyndromic sensorineural deafness(DFNA3) MIM.601544

nonsyndromic prelingual deafness MIM.220290 GJB4 connexin-30.3 MIM.605425 erythrokeratodermia variabilis MIM.133200 GJB3 connexin-31 MIM.60324 erythrokeratodermia variabilis MIM.133200

autosomal dominant nonsyndromic sensorineural deafness MIM.600101 GJB1 connexin-32 MIM.304040 X-linked Charcot-Marie-Tooth disease MIM.302800 GJA1 connexin-43 MIM.121014 oculodentodigital dysplasia MIM.164200

type 3 syndactyly MIM.186100 GJA3 connexin-46 MIM.121015 autosomal dominant zonular pulverulent cataract-3 (CZP3) MIM.601885 GJA8 connexin-50 MIM.600897 type 1 zonular pulverulent cataract (CZP1) MIM.116200

Pathologie des jonctions serrées (tight junctions)

Les jonctions serrées sont des jonctions intercellulaires situées à la partie apicale des faces latérales des membranes cytoplasmiques des cellules épithéliales. Elles ont à la fois une fonction de portail et de barrière.

La fonction barrière de jonctions serrées régule le passage d’ions, d’eau et de diverses macromolécules à travers des espaces paracellulaires. Cette fonction peut être mise en jeu lors de phénomènes pathologiques comme l’œdème, l’ictère, la diarrhée et les métastases hématogènes.

La fonction barrière maintient la polarité cellulaire, en prévenant le mélange des molécules de la face apicale de la membrane cellulaire et celles de la face latérale.

Structure

Les protéines des jonctions serrées sont encore peu connues mais les claudins (CLDNs), les occludines et les JAMs ont été identifiées. Parmi ces molécules, les claudines sont exclusivement responsables de la formation des brins de jonctions serrées et sont connectées avec le réseau cytosquelettique d’actine par ZO-1. Ainsi, les deux fonctions (portail et barrière) sont dépendantes de l’intégrité du cytosquelette d’actine ainsi que de l’ATP.

Pathologie des jonctions serrées

Les mutations des gènes codants les claudines entraînent le syndrome ichtyose néonatale-cholangite sclérosante (CJDN1), des surdités (CLDN14) et des hypomagnésémies génétiques (CLDN16).

CLDN1 claudin-1 neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis syndrome

CLDN14 claudin-14 hereditary deafness

CLDN16 claudin-16 hereditary hypomagnesemia

TJP2 tight junction protein-2 familial hypercholanemia

Des expressions aberrantes de protéines des jonctions serrées sont observées dans les phénomènes tumoraux comme celles de ZO-1, de claudine-1 (CLD1) et d’occludine dans les sarcomes synoviaux (14704716).

En pathologie infectieuse, les jonctions serrées constituent une cible pour les bactéries pathogènes et les virus. Leurs altérations sont à l’origine des lésions épithéliales, des diarrhées et des troubles électrolytiques observées dans ces pathologies.

Par exemple, l’ingestion de nourriture contaminée par Clostridum perfringens cause une diarrhée fugace. En effet, l’entérotoxine de C. perfringens forme des pores dans les membranes cellulaires épithéliales, lyse les cellules et rompt les jonctions serrées entre les cellules épithéliales. La fuite d’électrolytes et d’eau qui en résulte est à l’origine des phénomènes diarrhéiques (perméabilité intestinale). (15063590)

Dans l’asthme, le largage des médiateurs par les mastocytes épithéliaux bronchiques entraîne une ouverture des jonctions serrées des cellules épithéliales bronchiques qui favorise la pénétration des antigènes dans la paroi bronchique et amplifie la réponse allergique.

Adherens junctions

Les jonctions adherens, également appelées zonula adherens, jouent un rôle critique dans la génération et la maintenance des couches épithéliales, comme celles bordant les organes de surface.

Les jonctions adherens conditionnent l’adhésion entre cellules, communiquent un signal entre cellules voisines et participent à l’ancrage du réseau cytosquelettique d’actine à la membrane plasmique. Elles régulent ainsi la comportement et la croissance cellulaire normale.

Pathologie

À plusieurs étapes de l’embryogenèse, lors de la cicatrisation ou du processus métastatique, les cellules forment des épithéliums puis le quittent. Ce processus met en jeu la rupture puis le rétablissement de contacts adhérents entre les cellules épithéliales qui peuvent être régulés par le déassemblage puis le réassemblage des jonctions adhérentes.

Elles peuvent également être mises en œuvre dans la transmission du signal 'd’inhibition de contact', qui stoppe la division des cellules en culture lorsque la couche épithéliale est complétée au fond de la boite de culture.