Neurosciences/Les médicaments du système nerveux

Les médicaments utilisés en psychiatrie et en neurologie agissent tous sur le système nerveux central. Et les médicaments qui agissent sur le système nerveux central ne sont pas nombreux. La raison est que le cerveau est protégé par une barrière hématoencéphalique, qui empêche de nombreuses molécules de rentrer dans le cerveau. De nombreux médicaments qui pourraient agir sur le cerveau ne peuvent donc pas y rentrer. Et c'est un gros problème pour les entreprises pharmaceutiques qui voudraient créer des médicaments utilisables en neurologie.

Nous verrons cette barrière hématoencéphalique dans les chapitres sur l'anatomie dans le détail. Pour le moment, disons que les vaisseaux sanguins cérébraux sont particuliers. Leurs parois sont imperméables, sans trous pour laisser passer le plasma vers les tissus. De plus, leur surface n'a presque pas de transporteurs capables de faire traverser les molécules, ce qui fait que les molécules dissoutes dans le plasma restent dans le sang. Enfin, une couche physique produite par les astrocytes sert de seconde protection.

Ceci étant dit, passons aux médicaments utilisés en psychiatrie/neurologie. Il est d'usage de parler d'anxiolytiques, d'antidépresseurs, de somnifères, de neuroleptiques ou de stimulants. Mais ces termes sont particulièrement trompeurs ! En réalité, il n'est pas rare qu'un antidépresseur soit efficace contre l'anxiété, qu'un neuroleptique soit utilisé comme somnifère, qu'un anti-psychotique serve d'antidépresseur, etc. Les psychotropes se classent assez mal selon leurs indications thérapeutiques. Les termes antidépresseurs/anxiolytiques/anti-psychotiques/somnifères et autres désignent en réalité un mécanisme d'action particulier, qui peut servir à soigner plusieurs maladies différentes.

Dans ce qui suit, nous allons utiliser un autre classement des médicaments. Nous allons les classer selon les récepteurs synaptiques sur lesquels ils agissent. Nous parlerons ainsi de médicaments sérotoninergiques pour ceux qui agissent sur les récepteurs à la sérotonine, d'adrénergiques pour les récepteurs à la noradrénaline, de cholinergiques pour les récepteurs à l’acétylcholine, etc.

Ce classement n'est pas parfait car il est fréquent qu'un médicament agisse sur plusieurs récepteurs à la fois. De nombreux récepteurs synaptiques se ressemblent. L'exemple typique étant les récepteurs à l'histamine et à l'acétylcholine, qui ont beaucoup de ressemblances chimiques. Aussi, les médicaments histaminiques ont souvent des effets sur le récepteur à l’acétylcholine, et réciproquement. C'est aussi le cas pour les récepteurs des monoamines : la plupart des médicaments qui agissent sur les récepteurs de la dopamine agissent aussi sur certaines récepteurs de la sérotonine. Il en est de même pour les transporteurs de recapture : par exemple le transporteur de recapture de la dopamine et de la noradrénaline sont souvent activés conjointement par les mêmes molécules.

Les mécanismes d'action des médicaments utilisés en psychiatrie/neurologie

Les mécanismes d'action de ces médicaments sont assez variés. Les plus simples agissent sur le métabolisme des neurotransmetteurs, à savoir leur synthèse ou leur dégradation. Les autres médicaments agissent sur les récepteurs des différents neurotransmetteurs.

Classification des médicaments selon leur mécanisme d'action

Cible thérapeutique		Noms de la catégorie de médicament	Mode d'action
Métabolisme des neurotransmetteurs	Synthèse des neurotransmetteurs	Molécules précurseures	Augmentent la synthèse d'un neurotransmetteur
	Dégradation des neurotransmetteurs	Inhibiteurs de la dégradation	Inhibent la dégradation d'un neurotransmetteur
Action dans la fente synaptique	Libération des neurotransmetteurs	Inhibiteurs des récepteurs vésiculaires	Empêchent de charger les neurotransmetteurs dans les vésicules synaptiques
	Récepteurs synaptiques	Agoniste/antagoniste des récepteurs synaptiques	Simulent la présence ou l'absence d'un neurotransmetteur bien précis
		Modulateurs allostériques	Modifient la sensibilité des récepteurs synaptiques
	Recapture des neurotransmetteurs	Inhibiteurs des récepteurs de la recapture	Saturent les synapses avec un neurotransmetteur bien précis

Les différents types de médicaments du système nerveux central et périphérique

Les agonistes ou antagonistes des récepteurs synaptiques agissent sur les récepteurs synaptiques. Dans le chapitre précédent, on a vu que les récepteurs sont relativement spécialisés, sensibles à un neurotransmetteur bien précis. Par exemple, certains récepteurs ne peuvent interagir qu'avec de la sérotonine, d'autres seulement avec la dopamine, et ainsi de suite. Cependant, cette sélectivité n'est pas parfaite et d'autres molécules peuvent se lier sur un récepteur. Et de nombreux médicaments psychiatrique/neurologiques agissent sur des récepteurs de neurotransmetteurs, qu'il s'agisse de récepteur à la sérotonine, au glutamate, à la dopamine, ou autres.

La plupart des médicaments utilisés pour soigner des maladies psychiatriques en sont des exemples notables, qu'il s'agisse d'anti-psychotiques, d'anxiolytiques, de somnifères, ou autre. D'autres agonistes/antagonistes ont des indications purement neurologiques, comme divers médicaments anti-épileptiques, ou ceux utilisés pour soigner Alzheimer ou Parkinson. Aussi, ne vous étonnez pas si ce chapitre parle de certains médicaments utilisés en neurologies ou psychiatrie, ou de leur mécanisme d'action. Difficile de parler de récepteurs synaptiques sans dévier sur le domaine de la neuropharmacologie ! pire : beaucoup de ces médicaments ont des actions cardiaques, musculaires et autres. Ils n'agissent pas que sur le cerveau, mais aussi sur le reste du corps, qui est aussi sensible à la dopamine,; sérotonine et autres hormones.

Beaucoup de ces médicaments agonistes/antagonistes de récepteurs synaptiques agissent sur des récepteurs métabotropes, couplés aux protéines G. Et pour rappel, les neurones adaptent la quantité de ces récepteurs en fonction de la demande. Ils peuvent down- ou up-réguler la quantité de récepteurs synaptique quand les récepteurs sont trop ou pas assez activés. Si on les soumets à des doses trop fortes d'agonistes, ils peuvent détruire des récepteurs, ce qui réduit la sensibilité du neurone au neurotransmetteur. Et inversement, des doses d'antagonistes ou d'agonistes inverses peuvent induire une augmentation de la quantité de récepteurs synaptiques.

C'est en partie pour cette raison que certains médicaments deviennent de moins en moins efficaces avec le temps. L'augmentation ou diminution de la quantité de récepteur compense l'effet agoniste/antagoniste du médicament. On dit qu'ils entrainent l'apparition d'une tolérance, qui se développe en quelques jours, le temps que les récepteurs disparaissent de la surface des neurones. Cela aura une grande importance pour la suite.

Une classe de médicaments similaires aux précédent est celle des modulateurs allostériques. Pour comprendre comment ils agissent, il faut savoir que de nombreux récepteurs ont une sensibilité ajustable. Le cas classique est celui des récepteurs au GABA et au glutamate, qui peuvent être plus ou moins sensibles au glutamate/GABA. La sensibilité est modulée par des "neurotransmetteurs". Je mets des guillemets car de telles molécules ne respectent pas à la lettre la définition de neurotransmetteur, ce qui fait qu'on préfère le terme de modulateurs allostériques.

Les modulateurs allostériques s'attachent au récepteur, mais ne transmettent pas de potentiel d'action et n'ouvrent pas de canal ionique. Par contre, ils modifient la conformation spatiale du récepteur, qui se déforme et se réorganise, ce qui modifie sa sensibilité et son efficacité. Certains modulateurs allostériques rendent le récepteur plus sensible et ont un effet excitateur. Ils sont appelés des modulateurs allostériques positifs, ou encore des agonistes allostériques. D'autres rendent le récepteur moins sensible et ont un effet globalement inhibiteur. Ils sont appelés des modulateurs allostériques négatifs, ou encore des antagonistes allostériques.

Les récepteurs membranaires comme cibles thérapeutiques

D'autres médicaments agissent non pas sur les récepteurs synaptiques proprement dit, mais sur les transporteurs de recapture des neurotransmetteurs. Ces transporteurs de recapture permettent au neurone pré-synaptique de recycler les neurotransmetteurs émis dans la fente synaptique, après leur utilisation. Les inhibiteurs de la recapture empêchent cette recapture, ce qui fait que les neurotransmetteurs émis restent plus longtemps dans la fente synaptique et agissent plus longtemps. Le cas le plus emblématique est celui des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, qui sont utilisés comme anti-dépresseur, anxiolytique, traitement des troubles obsessionnels-compulsifs, anti-douleur, etc.

Il existe aussi des médicaments qui facilitent l'émission d'un neurotransmetteur dans la fente synaptique Par exemple, il existe des médicaments qui facilitent l'émission de dopamine ou de noradrénaline par les neurones pré-synaptique. Ces facilitateurs de l'émission d'un neurotransmetteur sont cependant rares et peu utilisés.

D'autres au contraire, réduisent l'émission des neurotransmetteurs dans la fente synaptique. La plupart bloquent le chargement des neurotransmetteurs dans les vésicules synaptiques. Ce chargement est le fait de transporteurs, situé sur les vésicules, qui sont souvent spécialisées pour un neurotransmetteur précis. Les médicaments qui bloquent ces transporteurs sont appelés les inhibiteurs des transporteurs vésiculaires.

D'autres médicaments agissent sur le métabolisme des neurotransmetteur, sans action sur les récepteurs synaptiques ou l'émission des neurotransmetteurs. Les plus simples sont des molécules précurseurs, qui sont utilisées dans la synthèse des neurotransmetteurs, comme la 5-HT ou la dévodopa (L-DOPA). Ils sont utilisés dans les maladies où survient une déficience en un neurotransmetteur particulier. Par exemple, la maladie de Parkinson entraine une déficience en dopamine intra-cérébrale, qui est corrigée en donnant au malade de la L-DOPA, qui est convertie en dopamine par les mécanismes vus dans les chapitres précédents. Mais il s'agit là d'un cas assez rares, l'utilisation de molécules précurseurs étant peu utilisée, les déficiences en neurotransmetteurs étant rares.

Il faut enfin citer les inhibiteurs des enzymes de dégradation. Ils inhibent la dégradation de certains neurotransmetteurs, en agissant directement sur l'enzyme responsable de la dégradation. Les neurotransmetteurs censés être dégradés s'accumulent alors dans les synapses, y restent plus longtemps. Par exemple, certaines molécules inhibent la monoanime-oxydase, qui dégrade sérotonine, dopamine et noradrénaline. Ils sont utilisés pour saturer les synapses de ces trois neurotransmetteurs.

L'effet des médicaments du système nerveux central et périphérique

L'effet des médicaments du système nerveux central et périphérique est soit de créer/simuler un excès de neurotransmetteur, soit de créer/simuler une déficience. Par exemple, les inhibiteurs de la recapture et inhibiteurs de la dégradation saturent les synapses en neurotransmetteurs, au même titre que les facilitateurs de l'émission. Ils ont tendance à créer un excès de neurotransmetteurs dans les synapses. Les agonistes des récepteurs synaptiques simulent un excès dans le neurotransmetteur considéré. Par simulent, on veut dire que le neurotransmetteur n'est pas en excès, mais que c'est tout comme du point de vue des récepteurs synaptiques. À l'inverse, les antagonistes et agonistes inverse simulent une pénurie de neurotransmetteur : les neurotransmetteurs sont toujours produits et émis dans la fente synaptique, mais ils n'agissent pas sur les récepteurs synaptique ou leur action est compensée. Du point de vue du neurone, tout se passe comme s'il y avait déficience en neurotransmetteur.

L'effet dépend alors du neurotransmetteur considéré. En soi, les réelles déficiences ou excès de neurotransmetteurs sont rares. Il y a bien le cas de la maladie de Parkinson, où on observe une déficience en dopamine, mais c'est plus une exception qui confirme la règle. Les autres maladies du système nerveux n'impliquent pas de déficience ou d'excès réel. Ce qui ne veut pas dire que les médicaments ne servent à rien, ni qu'il n'ont qu'une utilité purement symptomatique. Les indications de chaque classe de médicament est donnée dans le tableau ci-dessous.

Classification des médicaments agissant sur le système nerveux

Mécanisme d'action	Indications
Action sur les canaux ioniques
Bloqueurs des canaux ioniques au sodium	Épilepsie Troubles bipolaires, notamment pour les états maniaques Traitement des douleurs neuropathiques (d'origine neurologique) Troubles du sommeil et troubles anxieux (rare) Anesthésie locale
GABAergiques
Modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A : barbituriques, benzodiazépines, non-benzodiazépines	Troubles du sommeil Troubles anxieux Épilepsie Catatonie Anesthésie générale (pour la perte de conscience) Décontractants musculaires Agitation sévère.
Histaminergiques
Antagonistes ou agoniste inverse des récepteurs à l'histamine H1 (Anti-histaminiques anciens)	Troubles du sommeil Troubles anxieux Mal des transports
Sérotoninergiques
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine	Dépression Troubles anxieux Troubles obsessionnels-compulsifs Troubles du comportement alimentaire Troubles impulsifs Autres troubles psychiatriques/neurologiques. Rarement utilisés comme antidouleur dans les cas de douleurs d'origine neurologique ou supposée neurologique (fibromyalgie, autres)
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (bloquent les deux à la fois)
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase
Dopaminergiques
Antagoniste de la dopamine.	Psychoses (schizophrénie, délires) Épisodes maniaques des bipolaires Agitation sévère Vomissements et nausées
Agoniste de la dopamine.	Drogues d'abus Maladie de Parkinson Narcolepsie et hypersomnies Trouble déficitaire de l'attention
Inhibiteurs de la recapture de la dopamine/noradrénaline
Noradrénergiques
Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline	Anxiolytiques et antidépresseurs Narcolepsie Trouble déficitaire de l'attention (ADHD) Médicaments coupe-faim
Facilitateurs de l'émission synaptique de la noradrénaline
Bêtabloquants (antagonistes des récepteurs béta-adrénergiques)	Cardiologie : troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, hypertension, autres. Anxiété de performance, à savoir le trac avant une présentation orale, le stress avant un examen, etc.
Cholinergiques
Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase	Myasthénie gravis et autres maladies de la jonction neuromusculaire
Antagonistes des récepteurs cholinergiques	Anesthésie locale ou générale, pour paralyser les muscles
Opioïdes / morphiniques
Agonistes des récepteurs opioïdes	Anti-douleurs (analgésiques) Drogues d'abus Anti-diarrhéiques (sans lien avec leur action sur le système nerveux central)
Antagonistes des récepteurs opioïdes	Traitement des overdoses d'opioïdes Laxatifs (action purement périphérique, sans lien avec le système nerveux central)
Neuropeptidergiques
Antagonistes des récepteurs à la substance P	Anti-émétiques (anti-vomissements, anti-nausées).

Comme vous pouvez le constater en lisant ce tableau ci-dessus, un médicament neuropsychiatrique peut soigner des maladies très différentes. Par exemple, les sérotoninergiques traitent un grand nombre d'affections psychiatriques et neurologiques, allant de la dépression aux douleurs neuropathiques. Idem avec les bloqueurs des canaux ioniques et les GABAergiques, qui sont prescrits dans des indications très variées.

Et inversement une même maladie peut être soignée par des médicaments neuropsychiatriques aux modes d'action totalement différents. Le cas le plus parlant est celui de l'anxiété, qui peut être traité en influençant le GABA, la sérotonine, la noradrénaline, l'histamine, le glutamate, voire les canaux ioniques. Pareil pour les troubles du sommeil, qui peuvent être influencés par les GABAergiques, les antihistaminiques, les bloqueurs des canaux ioniques, les opioïdes, les cannabinoïdes, et j'en passe.

Les histaminergiques : sommeil, anxiété, mal des transport

Avant de voir la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline, nous allons aborder les médicaments de l'histamine. Pour rappel, l'histamine stimule l'éveil. Il existe quatre récepteurs pour l'histamine, dont seulement deux se trouvent dans le cerveau. Les deux récepteurs cérébraux sont le récepteur H1 et le récepteur H3. Le récepteur H1 est un récepteur "normal", qui se trouve sur les neurones post-synaptiques, alors que le H3 est un auto-récepteur pré-synaptique. Et cette différence est très importante pour ce qui va suivre.

Il existe des médicaments qui empêchent l'histamine d'agir sur les récepteurs H1. D'où leur nom d'antihistaminiques H1. Comme exemples, on peut citer la doxylamine, la niaprizine, l’alimémazine ou encore la prométhazine. Ils font dormir et réduisent l'anxiété, mais sont rarement utilisés comme somnifères et anxiolytiques. Et quand ils le sont, c'est surtout en seconde intention. La raison est qu’ils sont peu efficaces et ont des effets secondaires assez importants. Leur demi-vie longue fait qu'ils entraînent une somnolence diurne, par exemple. De plus, ils ont une action antagoniste sur les récepteurs cholinergiques, qui sont structurellement semblables aux récepteurs à l'histamine, ce qui est la cause de beaucoup d'effets secondaires : bouche sèche, réduction de la transpiration, constipation, troubles du rythme cardiaque, etc.

Ils sont utilisés pour traiter les formes mineures d'anxiété : problèmes d'endormissements mineurs, réduire la tension avant un examen, plus rarement comme prémédication avant une anesthésie, etc. Par contre, ils ne sont pas utilisés pour soigner les troubles anxieux de nature psychiatriques. L'effet le plus souvent recherché est anti-naupathique, à savoir contre le mal des transports. L'explication à cela sera abordée dans le chapitre sur l'équilibrioception.

Pour ce qui est des récepteurs H3, il existe des antagonistes et des agonistes inverses. Le récepteur H3 est un auto-récepteur, c'est à dire qu'il "mesure" la quantité d'histamine dans la fente synaptique, et inhibe le neurone pré-synaptique si celle-ci est trop élevée. En clair, ce récepteur empêche de trop émettre d'histamine dans les synapses. Les antagonistes/agonistes inverse de ce récepteur bloquent ce processus. Le résultat est que les neurones pré-synaptiques émettent plus d'histamine dans les synapses. Le patient est alors plus éveillé. Les indications thérapeutique sont la narcolepsie.

Les dopaminergiques : stimulants, antipsychotiques, Parkinson

Les médicaments dopaminergiques sont utilisés comme stimulants, comme anti-parkinsoniens, ou comme anti-psychotiques. Ils sont assez nombreux, mais leurs mécanismes d'action sont assez classiques. Ils regroupent :

• les antagonistes des récepteurs dopaminergiques ;
• les agonistes des récepteurs dopaminergiques ;
• les inhibiteurs de la recapture de la dopamine ;
• les précurseurs de la dopamine (levodopa).

La première classe, celle des antagonistes dopaminergiques, est utilisée dans le traitement des psychoses, notamment pour la schizophrénie, ainsi que pour calmer les état maniaques des bipolaires. Elle est parfois utilisée pour réduire l’agressivité, surtout chez certaines patients sévèrement autistes ou déments, mais c'est une utilisation "secondaire".

Les trois autres classes ont un effet opposé aux antagonistes. Au lieu d’empêcher la dopamine d'agir sur les neurones, ces médicaments augmentent l'activité dopaminergique. Si quelques antagonistes de la recapture de la dopamine sont utilisés comme drogues, les autres dopaminergiques ne le sont pas. Ils sont utilisés soit comme stimulants, soit pour traiter la maladie de Parkinson. En effet, la maladie de Parkinson est associée à la mort de neurones dopaminergiques, et à une sorte de déficience en dopamine dans le cerveau.

Ces explications simples devraient vous faire comprendre quels sont les effets secondaires de ces deux classes de médicaments. Les antagonistes dopaminergiques soignent les psychoses et état maniaques, mais au risque de déclencher des syndromes parkinsoniens et de la somnolence. A l'inverse, les anti-parkinsoniens traitent les symptômes de la maladie de Parkinson, mais au risque de développer des psychoses et état "maniaques". Bien sur, les effets secondaires ne s’arrêtent pas là, ni leurs effets thérapeutiques. Voyons cela en détail.

Les stimulants dopaminergiques

Les stimulants sont des médicaments qui augmentent la vigilance et favorisent l'éveil. Les stimulants ont des modes d'action variés, mais les plus communs ont des dopaminergiques avec une action noradrénergique secondaire. D'ailleurs, l’appellation stimulant est souvent utilisée comme synonyme de "dopaminergique".

Les dopaminergiques ont tous les mêmes effets : élévation de l'humeur pouvant aller jusqu’à l'euphorie, augmentation de l'activité (hyperactivité), accélération motrice et psychique, amélioration de la vigilance, réduction de la fatigue et des besoins de sommeil, amélioration de la confiance en soi, désinhibition et impulsivité, parfois agressivité ou irritabilité, coupent l'appétit, etc. Les effets à forte dose sont assez similaires aux symptômes des états maniaques observés chez les bipolaires, ce qui traduirait une altération dopaminergique chez ces patients. À très fortes doses, ils entraînent des symptômes psychotiques : délires, hallucinations, désorganisation de la pensée et du comportement.

Du fait que leur action sur la vigilance et l'éveil, ils sont utilisés pour le traitement de la narcolepsie : ils améliorent l'état d'éveil de ces patients, ce qui les empêche de s’endormir spontanément. En psychiatrie, ils sont utilisés pour soigner le trouble déficitaire de l'attention, ou TDAH, un trouble caractérisé par une hyperactivité, une inattention et de l'impulsivité. Les agonistes dopaminergiques ont tendance à améliorer l'état de ces patients, alors qu'ils ont l'effet inverse chez les sujets sains ! Rarement, ils sont utilisés comme anti-dépresseur, voire comme coupe-faim. C'était notamment le cas du malheureusement connu médiator, qui était utilisé pour son effet anorexigène.

Les agonistes dopaminergiques utilisés comme médicaments mais aussi à des fins bien moins recommandables. Tous, sans exception, ont un potentiel addictif majeur, ce qui explique que certains soient utilisés comme drogues. Formellement, la cocaïne et l’héroïne ont un effet dopaminergique avéré qui explique leur caractère addictif destructeur. De ce fait, les stimulants sont sévèrement contrôlés et ne sont prescrits que dans des cas bien spécifiques.

Leur effet dans le TDAH fait penser à certains que ces médicaments améliorent l'attention et auraient un effet pro-cognitif, mais les résultats expérimentaux sont contrastés... Ce qui n’empêche pas leur usage détourné pour réviser aux examens ou comme drogue de performance.

Les stimulants plus utilisées à l'heure actuelle sont le modafinil et la Ritaline (méthylphénidate). Leur mode d'action est assez précis : ce sont des inhibiteurs de la recapture de la dopamine. Leurs autres modes d'action sont mineurs, contrairement aux autres phényléthylamines. Ils sont utilisés dans le traitement du trouble déficitaire de l'attention et de l'hypersomnie, notamment la narcolepsie.

Methylphenidate, stereoisomers labelled

Modafinil, enantiomers labelled

Nous mettons de côté les amphétamines, car leur mode d'action est différent de celui du modafinil et de la Ritaline. Elles réduisent la recapture de la dopamine, mais aussi de la noradrénaline. Mais elles n'agissent pas directement sur les récepteurs de recapture de la dopamine/noradrénaline. À la place, elles agissent sur le récepteur TAAR1, ainsi que sur les vésicules synaptiques. En plus de bloquer la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, elles augmentent l'émission synaptique de dopamine.

Les anti-parkinsoniens

La maladie de Parkinson est, sans rentrer dans les détails que nous verrons dans un chapitre dédié au vieillissement du cerveau, une maladie neurologique causée par la mort de neurones dopaminergiques dans une zone bien précise du cerveau appelée la substance noire. Elle est traitée par des traitements symptomatiques, qui compensent le déficit de dopamine dans le cerveau.

Si le traitement symptomatique marche relativement bien dans la plupart des cas, tous ces traitements peuvent avoir des effets secondaires assez marqués, causés par un excès de dopamine cérébrale. Les plus communs sont les syndromes psychotiques, caractérisés par des hallucinations et/ou idées délirantes sont notamment communes. Les hallucinations liées à ces traitements sont quasiment toujours des hallucinations visuelles, les idées délirantes sont souvent des idées paranoïaques. Les effets secondaires cardiaques sont aussi à prendre en compte, notamment au niveau de la tension artérielle.

Le médicament de référence est la lévodopa, un précurseur de la dopamine qui est transformé en dopamine dans le cerveau. Cependant, il est rarement utilisé seul du fait de sa "faible" efficacité en mono-thérapie. Il faut dire qu'une bonne partie de la lévodopa est dégradée par la dopa-décarboxylase avant d'atteindre le cerveau. Cela tend à maximiser les effets secondaires (cardiaque, notamment)s, tout en réduisant l'efficacité du traitement sur le cerveau. Pour éviter cela, ce médicament est consommé avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, ce qui limite la dégradation périphérique, sans agir sur la transformation en dopamine dans le cerveau. Ce traitement est donné en première intention, notamment chez les sujets âgés, qui le supportent mieux.

D'autres traitements sont proposés une fois que la lévodopa commence à perdre en efficacité avec le temps. Ces traitements fonctionnent soit en augmentant la production de dopamine, soit en limitant sa recapture, soit en réduisant sa dégradation. Par exemple, on peut utiliser des médicaments qui réduisent la dégradation de la dopamine en inhibant soit la COMT, soit la monoamine-oxydase. On peut aussi utiliser des agonistes dopaminergiques, comme le modafinil ou des inhibiteurs de recapture de la dopamine.

Les antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en psychiatrie pour soigner les troubles psychotiques et le trouble bipolaire. Pour rappel, une psychose se caractérise par la présence d'au moins un des trois symptômes suivants :

• délire (paranoïa, mégalomanie, érotomanie, autre) ;
• hallucinations (le plus souvent auditives, plus rarement visuelles ou autres) ;
• désorganisation de la pensée et de la parole (le terme technique est : troubles de la pensée formelle).

Une psychose est un syndrome qui peut apparaitre suite à un trouble neurologique ou la consommation de stupéfiants, mais la cause la plus commune est une schizophrénie ou un état maniaque sévère. La maladie psychotique par excellence est la schizophrénie, qui est une psychose de longue durée, mais on pourrait aussi citer des troubles similaires (troubles schizophréniformes, bouffées délirantes aiguës, autres). On observe aussi des psychoses dans certains cas très sévères de dépression (dépression psychotique), ou dans les troubles bipolaires.

Les antipsychotiques sont aussi utilisés pour calmer les états maniaques des patients bipolaires, indépendamment de toute psychose. Ces états maniaques impliquent divers symptômes présents à des degrés divers : humeur euphorique et/ou irritable, "hyperactivité", accélération de la pensée et de la parole, insomnie massive par réduction des besoins de sommeil, apparition de comportements impulsifs ou dangereux, grandiosité pouvant aller jusqu'à un délire mégalomaniaque, ... Les antipsychotiques calment ces patients et les font revenir à la normale. Leur effet "calmant" fait qu'ils sont aussi indiqués les états d'agitation et d’agressivité, dans le cadre des démences, de l'autisme ou de la psychopathie.

Les antipsychotiques sont aussi appelés des neuroleptiques. Ils sont les traitements de choix pour les psychoses et états maniaques. Leur découverte a été une révolution dans le domaine de la psychiatrie, permettant enfin de soigner des patients et de leur quitter les asiles où ils restaient enfermés en attendant une éventuelle rémission...

Il existe plusieurs types d'antipsychotiques, aux mécanismes d'action fortement différents. Mais tous agissent sur la dopamine, soit en réduisant la libération de la dopamine, soit en réduisant leur action sur les neurones (antagoniste des récepteurs à la dopamine). Ils peuvent aussi agir sur d'autres neurotransmetteurs, généralement des monoamines, mais leur action sur la dopamine est considérée comme leur principal mode d'action.

les antispcyhotiques les plus utilisés actuellement sont les antagonistes de la dopamine, qui empêchent la dopamine d'agir sur les récepteurs dopaminergiques. Ceux actuellement utilisés en pratique clinique ont une affinité toute particulière pour les récepteurs dopaminergiques de type D2. En général, leur action sur les récepteurs à la sérotonine ou l'acétylcholine est faible, et dépend de la molécule. Par exemple, certains anti-psychotiques agissent sur les récepteurs de la sérotonine (c'est le cas de la clozapine), mais d'autres ne le font pas.

Leur action sur les récepteurs à la dopamine a cependant d'autres conséquences, qui sont une cause d'effets secondaires. Le plus classique est un syndrome parkinsonien (tremblements, immobilité, rigidité musculaire) induit par les neuroleptiques, qui recède à l'arrêt du traitement. Il provient de l'action des médicaments sur les ganglions de la base, et notamment sur la substance noire et les autres structures dopaminergiques de ces aires cérébrales. C'est pour cette raison que les neuroleptiques sont contrindiqués chez les parkinsoniens, à l'exception de la dompéridone qui n'entre pas dans le cerveau (elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique).

Il y a aussi une action sur les voies dopaminergiques qui innervent l'hypophyse/hypothalamus, deux glandes intracérébrales. L'effet est une augmentation de la production de la prolactine, une hormone impliquée dans le développement des seins et la lactation. Les patients peuvent voir leurs seins pousser, avoir des montées de lait, mais aussi une infertilité et d'autres effets secondaires plus handicapants. À noter que ces effets font que les neuroleptiques sont parfois détournés pour favoriser la lactation chez certaines femmes venant d'avoir un enfant. Cela explique aussi que ces médicaments sont contrindiqués chez les patients qui ont des tumeurs hypophysaires qui secrètent de la prolactine.

Enfin les effets secondaires cardiovasculaires sont aussi assez fréquents et impliquent de la tachycardie ou de l'hypotension. Plus rarement, les patients peuvent développer un épisode catatonique malin (avec dysfonctionnement du système nerveux végétatif), appelé syndrome malin des neuroleptiques.

Les antagonistes de la dopamine sont aussi utilisés pour leur effet anti-émétique. La plupart des anti-vomitifs disponibles en pharmacie sont d'ailleurs des neuroleptiques dits cachés. C'est le cas de la dompéridone (motillium), du primperan, du vogalène, et de bien d'autres encore. Leur effet est lié à la présence de récepteurs dopaminergiques dans le centre du vomissement, l'aire cérébrale chargée de ce réflexe digestif.

Les sérotoninergiques : des actions très diverses

Les médicaments sérotoninergiques sont assez peu nombreux. Les agonistes ou antagonistes de la sérotonine sont peu utilisés, et ils sont assez peu nombreux. Pourtant, au vu du grand nombre de récepteurs à la sérotonine (7, avec beaucoup de sous-classes), il devrait y en avoir nombre. Mais la plupart ont des effets secondaires trop importants, ou ont des effets thérapeutiques mal compris.

Les agonistes et antagonistes de la sérotonine

Les récepteurs des monoamines et la d'acétylcholine se ressemblent un peu. En conséquence, quand un médicament à un effet sérotoninergique, il a généralement une action dopaminergique, adrénergique, voire histaminergique ou cholinergique. De tels médicaments qui agissent sur plusieurs neurotransmetteurs/récepteurs à la fois sont dits non-sélectifs, ou encore "sales" (dirty drugs en anglais). Ils tendent à avoir beaucoup d'effets secondaires, et sont moins bien tolérés, pour une efficacité rarement meilleures qu'un agoniste/antagoniste sélectif, qui cible un récepteur particulier. Si la majorité des sérotoninergiques sont "sales", il en existe quelques uns qui sont assez propres, sélectifs. Et ce sont eux que nous allons voir dans cette section.

Les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT1 B et D sont appelés les triptans. Ils sont utilisés dans le traitement des migraines, ainsi que des algies vasculaires de la face, deux pathologies neurologiques se caractérisant par des douleurs à la tête extrêmement violentes, parfois accompagnées de troubles neurologiques. Par exemple, les migraines sont souvent précédées d'auras migraineuses, qui peuvent se manifester par des picotements, fourmillements, une anesthésie, des troubles visuels spécifiques, des troubles du langage pouvant parfois faire penser à un AVC, etc. Le mécanisme des migraines n'est pas bien connu, mais il semblerait que ce soit une histoire de constriction des vaisseaux sanguins cérébraux. Les triptans agissent sur les récepteurs à la sérotonine dans ces mêmes vaisseaux sanguins, ce qui réduit fortement l'intensité des attaques de migraine.

Les antagonistes du récepteurs 5-HT3 sont appelés des sétrons, et leur nom finit toujours par sétron : Ondansetron, Granisetron, Palonosetron, Tropisetron, Dolasetron, Ramosetron, Alosetron, etc. Ils sont utilisés comme anti-émétiques et n'ont pas d'action psychiatrique. Ils sont notamment efficaces sur les nausées et vomissements induits par les chimiothérapies, mais n'ont pas d'effet sur le mal des transports. La raison à cela est que le récepteur 5-HT3 est localisé dans le tube digestif, ainsi que dans l'aire cérébrale du vomissement. Le récepteur 5-HT3 est très différent des autres récepteurs à la sérotonine, c'est le seul qui est ionotrope et non métabotrope, ce qui fait qu'il est assez facile de créer des antagonistes sélectifs.

Les agonistes du récepteurs 5-HT4 accélèrent les mouvements digestifs. Ils sont utilisés pour le traitement de la constipation et de l'intestin irritable, parfois pour le reflux gastro-oesophagien. Les agonistes sélectifs du 5-HT4 sont le Prucalopride et le Mosapride. D'autres médicaments de cette classe sont moins sélectifs comme le Tegaserod et le Cisapride. Ils agissent notamment sur d'autres récepteurs à la sérotonine, mais aussi sur les canaux potassique hER, localisés dans le cœur. Rien d'étonnant à ce qu'ils aient été retirés du marché ou mis sous prescription restreinte, en raison de leurs effets indésirables cardiaques. Les agonistes sélectifs du récepteur 5-HT4 n'ont pas ces défauts et ont une toxicité cardiaque nettement moindre.

Il n'y a pas d'agonistes ou d'antagonistes sélectifs des récepteurs 5, 6, et 7, mis sur le marché. Tout ceux existant sont encore à l'état de recherche. Il ne reste donc que le récepteur 5-HT2, avec trois sous-types : A, B et C. Et là, nous allons devoir quitter temporairement le domaine du médicament pour parler des drogues dures.

Les agonistes du récepteur 5-HT2-A sont généralement des psychédéliques, ou encore des hallucinogènes. Ils regroupent des drogues comme le LSD, la mescaline, la DMT (Diméthyltryptamine) et la psilocybine. Ces drogues déclenchent des hallucinations visuelles, ainsi qu'un état altéré de conscience. Les hallucinations sont souvent décrites comme des formes géométriques simples, des couleurs altérées et intenses, une vision distordue. Elles sont apparemment assez différentes des hallucinations des patients psychotiques. Un point important est que ces drogues n'ont presque pas d'effet dissociatif au sens strict. De nombreuses molécules de synthèse similaires ont été développées pour la recherche médicale, dans l’objectif de profiter d'effets sérotoninergiques sans les hallucinations, mais rien de probant n'a été commercialisé pour le moment.

Si les agonistes déclenchent des hallucinations, on peut penser que les antagonistes ont l'effet inverse. Et dans les faits, il existe un médicament de cette classe qui est utilisé comme antipsychotique : la pimavansérine. Elle est utilisée pour calmer les hallucinations et délires chez les malades atteints de Parkinson. La raison à cette indication limitée est que les patients psychotiques sont mis en priorité sous antagonistes dopaminergiques, mais ces traitements contrecarrent l'effet des médicaments anti-parkinsoniens. La pimavansérine n'a pas ce défaut, elle peut être utilisée de concert avec la lévodopa et les autres médicaments pro-dopaminergiques. D'autres antagonistes du récepteur 5-HT2 ont été commercialisés, mais ont été retirés du marché, en raison d'effets secondaires cardiaques et pulmonaires.

Le Sarpogrelate est un antagoniste des récepteurs 5-HT2, avec une meilleure affinité pour les récepteurs 5-HT2A. Ils traverse assez peu la barrière hémato-encéphalique, donc entre assez peu dans le cerveau. Il a majoritairement une action périphérique, sur les plaquettes sanguines, et sert à fluidifier le sang et casse les caillots sanguins. Il n'est commercialisé qu'en Asie, au Japon, en Chine et en Corée du sud.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : les mal nommés antidépresseurs

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) inhibent la recapture de la sérotonine. L'adjectif sélectif dans leur nom indique qu'ils n'ont pas ou peu d'effets sur la noradrénaline ou la dopamine, ou tout autre neurotransmetteur, ce qui limite leurs effets secondaires. Ils sont souvent appelés des antidépresseurs, en raison de leur action sur la dépression, mais réduire les sérotoninergiques à des antidépresseurs est vraiment trompeur. Si leur indication la plus connue est la dépression, ils sont aussi le traitement de référence des troubles anxieux, des troubles obsessionnels-compulsifs, des troubles des impulsions et de quelques autres affections neuropsychiatriques.

Les sérotoninergiques sont le traitement de référence de tous les troubles anxieux, à l'exception des phobies simples : anxiété sociale, anxiété généralisée, troubles de stress post-traumatique, etc. Ils en sont le traitement de première intention à l'heure actuelle en raison de leur profil d'effets secondaires plus intéressant que pour les autres anxiolytiques (pas de dépendance). Outre l'anxiété stricto sensus, les antidépresseurs sont utilisés dans le traitement des troubles obsessionnels-compulsifs, à des doses supérieures à celles de la dépression. Ils sont aussi utilisés pour le traitement des douleurs chroniques, particulièrement des douleurs dites neuropathiques, qui ont une origine neurologique. Les molécules utilisées dans cette indications agissent à la fois sur la sérotonine et la noradrénaline. Les autres indications sont encore assez expérimentales, que ce soit pour l'impulsivité, ou autre.

Un effet notable sur le sommeil des sérotoninergiques est une réduction du sommeil paradoxal assez marquée. C'est sans doute pour cela qu'ils peuvent aussi des rêves bizarres ou des cauchemars. Leur effet sur le sommeil paradoxal est utilisé par les médecins du sommeil, pour réguler le sommeil dans certaines pathologies où le sommeil paradoxal est déréglé. Par contre, ils ne sont pas des hypnotiques, ils ne font pas dormir. Certaines molécules ont la réputation d'être sédatives et d'autres stimulantes, cela reste une réputation en-dehors de quelques médicaments agissant aussi sur l'histamine (mirtizapine).

Les effets secondaires les plus courants sont des troubles bénins : nausées et vomissements, insomnies, fatigue, somnolence, etc. Viennent ensuite les troubles d'ordre sexuels : difficultés d'érection, impuissance, priapisme, etc. Les antidépresseurs sont aussi connus pour entraîner des épisodes maniaques, surtout chez les patients bipolaires. C'est la raison pour laquelle ils systématiquement prescrits avec des régulateurs de l'humeur, pour les patients bipolaires. Si un patient non diagnostiqué bipolaire déclenche un épisode maniaque sous antidépresseur, cela ne signifie pas forcément que le patient est bipolaire, même si c'est quand même mauvais signe. Les patients non-bipolaires qui déclenchent un épisode maniaque sous antidépresseur ont plus de 30% de chances d'évoluer vers un vrai trouble bipolaire.

Une overdose d'ISRS, ou une interaction médicamenteuse, peut entrainer un syndrome sérotoninergique, causé par une overdose de sérotonine. Il se manifeste par des symptômes autant psychiatriques que neurologiques et végétatifs. Les cas peu dangereux se manifestent par de la nausée, des diarrhées, des insomnies, de la nervosité, un comportement légèrement agressif et d'autres symptômes peu graves. Dans les cas sévères, il entraine plusieurs symptômes parmi les suivants :

• des symptômes psychiatriques : agitation, hypomanie, hallucinations et/ou délires, confusion, insomnie ;
• des symptômes neurologiques : tremblements, rigidité musculaire, crise épileptique, réflexes plus intenses que d'habitude (hyper-réflexie), défaut de coordination des mouvements (ataxie), akathisie, dilatation des pupilles (mydriase) ;
• des symptômes végétatifs : tachycardie, accélération de la respiration (tachypnée), baisse ou élévation de la pression artérielle, sueurs, fièvre, nausée , diarrhée.

L'arrêt des antidépresseurs peut, bien que ce soit assez peu fréquent, entraîner un syndrome de discontinuation (autrefois appelé à tort "syndrome de sevrage"). Il se manifeste par des symptômes assez variés : nausées, vomissements, diarrhées, petite fièvre, syndrome grippal, insomnie, somnolence, cauchemars, tremblements, vertiges, etc. L'existence de ce syndrome ne signifie PAS que les antidépresseurs sont addictifs ou qu'ils entraînent une tolérance. En réalité, ce syndrome vient du fait que le corps doit s'adapter à une baisse du taux de sérotonine lors de l'arrêt du traitement. Le nombre de récepteurs sérotoninergiques s'adapte assez brutalement, ce qui entraîne quelques symptômes gênants mais rarement graves. On peut éviter l'apparition de ce syndrome en réduisant progressivement les doses, par exemple en les divisant par deux, ou en les diminuant de quelques milligrammes, toutes les deux/trois semaines.

Les monoaminergiques : d'anciens antidépresseurs

De nombreux médicaments agissent sur plusieurs monoamines en même temps, avec une action sur la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline, parfois sur l'histamine. Ils sont assez nombreux et la plupart est utilisée comme antidépresseur. Ils ont tous été utilisés comme anti-dépresseurs, mais ont été abandonnés avec l'arrivée des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. La raison est que ces derniers agissent seulement sur la sérotonine, ce qui fait qu'ils ont moins d'effets secondaires.

Les antidépresseurs monoaminergiques agissent tous sur la sérotonine, ainsi qu'au moins l'un des deux neurotransmetteurs suivants : la dopamine, la noradrénaline. On peut classer ces anti-dépresseurs en plusieurs classes, dont les plus connues sont les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), les tricycliques, les trétracycliques, et les antidépresseurs atypiques. On ne sait pas si ces différentes classes ont des différences d'efficacité, mais on a de bonnes raisons de penser que toutes les classes se valent, avec peut-être un effet des IMAO et tricycliques sur les dépressions résistantes aux autres médicaments.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase inhibent le fonctionnement des diverses monoamine-oxydases (pour rappel : des enzymes qui dégradent les monoamines). Leur effet est de saturer les synapses en monoamines, surtout en sérotonine, noradrénaline et sérotonine. Ils peuvent cibler soit la monoamine-oxydase A, soit la monoamine-oxydase B. Ils sont aujourd'hui utilisés en dernière intention, en raison de leurs effets secondaires assez importants. Ils sont appelés des Mono-Amine Oxydase Inhibitor en anglais, ce qui donne l'abréviation MAOI. Nous utiliserons l'abréviation française, à savoir IMAO.

Il se classent en trois sous-types : les IMAO-A qui agissent uniquement sur la monoamine-oxydase A, les IMAO-B qui agissent uniquement sur la monoamine-oxydase B, les non-sélectifs qui agissent sur les deux. La différence entre les trois est liée au fait que les deux monoamines dégradent la dopamine, alors que la A dégrade aussi la sérotonine et la noradrénaline. Les IMAO-A sont surtout utilisés pour la dépression et l'anxiété grave, ainsi que les troubles obsessionnels-compulsifs. Il en est de même pour les IMAO non-sélectifs. Les IMAO-B ont un effet majoritairement dopaminergique, ce qui fait qu'ils sont utilisés comme anti-parkinsoniens.

Les IMAO-A ils interagissent assez mal avec la tyramine, un acide aminé présent dans beaucoup d'aliments et un dérivé du métabolisme des catécholamines. Pour rappel, la tyramine est une trace amine, donc une monoamine, avec un effet sur le système nerveux et le corps en général. La tyramine est dégradée par les monoamine-oxydases, en temps normal. Mais avec un inhibiteur des monoamine-oxydases, la tyramine ne sera plus autant dégradée et la quantité de tyramine augmente dans le sang, causant une crise hypertensive potentiellement mortelle. Les patients doivent éviter de consommer du fromage, de l'alcool, du foie et plein d'autres aliments riches en tyramine, pour éviter tout problème. La tyramine produite par le corps n'est pas un problème, car elle est présente à l'état de traces, en très très faibles quantités.

Les autres antidépresseurs monoaminergiques

Pour commencer, nous allons voir des médicaments qui agissent sur la recapture des monoamines. Ils sont assez nombreux et la plupart sont utilisés comme antidépresseurs. Encore une fois, ils sont aussi utilisés pour traiter certains troubles anxieux, les TOCs, et bien d'autres.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, empêchent la recapture de ces neurotransmetteurs pour recyclage par les neurones. Ils n'agissent pas ou peu sur la recapture de la dopamine. Du fait de leur action sur la noradrénaline, ils ont plus d'effets secondaires, sans pour autant que cela se traduise par une meilleure efficacité sur la dépression. Par contre, ils semblent plus efficaces sur les douleurs neuropathiques que les ISRS. Et cela explique qu'ils sont peu utilisés pour les dépressions, mais servent dans d'autres indications.

Suivant la molécule de utilisée, l'effet sur la recapture sera plus orienté sur la sérotonine ou sur la noradrénaline. Par exemple, la duloxetine, la venlafaxine, et la desvenlafaxine ont un effet sérotoninergique plus prononcé, alors que le milnacipran et le levomilnacipran ont un effet noradrénergique plus probant.

Molcule d'Amezepine, un tricyclique.

Les antidépresseurs tricycliques sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, mais ils ne sont pas sélectifs, c'est à dire qu'ils ont aussi une action sur d'autres récepteurs, notamment sur les récepteurs à l'acétylcholine ou encore les récepteurs à l'histamine. Ce qui fait qu'ils ont encore plus d'effets secondaires que les médicaments précédents. Leur nom vient de leur structure moléculaire, qui contient trois cycles benzéniques. Là encore, suivant la molécule utilisée, l'effet sur la recapture sera plus orienté sur la sérotonine ou sur la noradrénaline. Certains tricycliques ont un effet plus fort sur la recapture de la sérotonine, d'autres plus sur la noradrénaline.

Molécule de Mirtazapine, un tétracyclique.

Les antidépresseurs tétracycliques ont une structure chimique semblable à celle des tricycliques, la différence étant la présence d'un quatrième cycle benzénique supplémentaire. Ils agissent surtout comme des antagonistes de la sérotonine, de la noradrénaline, et de l'histamine, sans action sur la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, à deux exceptions près : la miansérine est un faible inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, l'amoxapine est un faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine. Ils ont moins d'effets cholinergiques que les tricycliques, encore que cela dépende de la molécule utilisée. Du fait de leur action sur l'histamine, ils tendent à rendre somnolent, plus que les autres antidépresseurs. Et ils ont aussi beaucoup d'effets secondaires.

Il faut noter que de nombreuses molécules ressemblent à des tricycliques ou des tétracycliques, mais n'ont pas les mêmes effets pharmacologiques. Par exemple, la tianeptine est techniquement un tricyclique, mais n'a aucun effet monoaninergique : c'est un agoniste des récepteurs opioïdes. De même, quelques molécules ressemblant à des tétracycliques/tricycliques servent d'antiépileptiques ou d'antipsychotiques, comme on en verra des exemples plus bas. Il faut bien se rendre compte que la classe des tricycliques est une classe purement chimique, pas pharmacologique.

Les autres monoaminergiques sont regroupés sous le terme d'antidépresseurs atypiques. Il s'agit d'une catégorie fourre-tout qui regroupe des médicaments aux effets pharmacologiques fort différents.

Différence entre mélatonine (en haut) et agomelatine (en bas)

L'agomélatine est une molécule assez semblable à la mélatonine, qui agit sur les récepteurs à la mélatonine et les récepteurs à la sérotonine 5-HT2 B et C. Son action surtout concentrée sur les récepteurs à la mélatonine, son action sur les récepteurs à la sérotonine est plus faible. C'est un antidépresseur, qui est aussi parfois utilisé pour régler des troubles du sommeil particuliers (les troubles du rythme circadiens). Elle aurait une efficacité supérieure sur certaines dépressions dites saisonnières, mais ce n'est pas encore certain à l'heure actuelle. Ses effets secondaires sont différents de ceux des autres antidépresseurs et sont surtout de la somnolence, de la fatigue, des troubles digestifs et des problèmes au foie. Le risque d'épisode maniaque est présent, comme pour tous les antidépresseurs.

Le bupropion est un inhibiteur de la recapture de la dopamine/noradrénaline. Il est utilisé comme antidépresseur, bien que ce soit très rare. Il est aussi indiqué pour aider à arrêter de fumer, mais cette utilisation est elle aussi assez rare. Niveau effets secondaires, il a des effets secondaires cholinergiques, du style bouche sèche, nausée, constipation, transpiration excessive. Mais il peut aussi augmenter la tension artérielle et déclencher des crises d'épilepsie. Niveau psychiatrique, il peut déclencher de l'anxiété, de l'insomnie et surtout des crises psychotiques.

Les antipsychotiques à action monoaminergique

Les dépleteurs des monoamines sont des antipsychotiques, qui réduisent non seulement la dopamine, mais aussi la noradrénaline, et toutes les monoamines. Ils agissent sur les transporteurs vésiculaire des monoamine. Pour rappel, il existe un transporteur vésiculaire qui marche pour toutes les monoamine, appelé le VMAT 2. Inhiber ce transporteur empêche les vésicules synaptiques de fonctionner correctement. Les monoamines sont donc synthétisées, mais pas libérées dans les synapses en grande quantité. Les médicaments de ce type étaient utilisés utilisés comme anti-psychotiques, car ils réduisent les taux de catécholamines intra-cérébraux. De nos jours, leur usage principal est le traitement de l'hypertension. La réserpine est le médicament le plus connu de cette classe.

La clozapine est un antipsychotique utilisé dans les cas extrêmement sévères de schizophrénie. Il agit sur tous les récepteurs des monoamines, avec une affinité particulière pour les récepteurs 5-HT2 de la sérotonine, les récepteurs alpha de la noradrénaline, les récepteurs de histamine et les récepteurs muscariniques. Son action sur les récepteurs D2 de la dopamine est assez faible, comparé aux autres interactions. Il agit comme antagoniste ou comme agoniste inverse de ces récepteurs. Il est peu utilisé en raison de ses effets secondaires graves. Environ 10% des patients développent une agranulocytose, à savoir une réduction importante du nombre de certains globules blancs, extrêmement dangereuse. Et à cela, il faut ajouter les effets secondaires sérotoninergiques, adrénergiques (cardiaques), cholinergiques, histaminergiques et autres.

Les GABAergiques : les mal-nommés anxiolytiques et somnifères

Les GABAergiques regroupent de nombreuses molécules, aux modes d'action assez semblables à ceux vus plus haut. Les GABAergiques cherchent tous à augmenter la quantité de GABA dans les synapses, ou à faire comme si. Il n'y a pas, à ma connaissance, de médicament qui visent à réduire la transmission GABAergique, tous l'augmentent. Ils ont un effet inhibiteur sur le cerveau, en réduisant son activité électrique générale, ce qui fait que ce sont de très bons anti-épileptiques. Mais leurs effets ne s’arrêtent pas là. Ils peuvent aussi servir contre l'anxiété ou les troubles du sommeil.

Effets et indications

Ils sont utilisés comme anti-épileptique, mais pas que. Leurs effets principaux sont parfois résumés par l'acronyme HAMAC : Hypnotique, Anxiolytique, Myorelaxant, Amnésiant, anti-Convulsivant. Ils servent à traiter l'anxiété et les troubles du sommeil, d'anti-épileptiques, de décontractants musculaires, mais aussi à traiter la catatonie et le delirium tremens (un syndrome de sevrage à l'alcool extrêmement sévère), etc.

Ils sont aussi utilisés comme somnifères, encore que certaines molécules ne soient pas idéales pour ça. L'utilisation comme somnifère tient dans la demi-vie, à savoir le temps mis pour réduire de moitié la concentration sanguine du médicament. Plus la demi-vie est courte, plus le médicament est éliminé rapidement du sang et plus son effet est court. Un somnifère a généralement une demi-vie courte, pour éviter une somnolence diurne (l'effet du médicament doit se dissiper avant le réveil pour cela). Par contre, on attend d'un anxiolytique et d'un anti-épileptique une action prolongée, qui impose une demi-vie assez longue, d'approximativement 24 heures ou plus. Une action prolongée est aussi utile dans les insomnies où le patient se réveille trop tôt dans la matinée.

L'amnésie est un effet secondaire de ces médicaments. Il s'agit d'une amnésie antérograde, à savoir que les patients oublient ce qu'ils ont fait durant quelques heures après la prise du médicament, mais ils n'oublient pas leur passé. Comme autre effet secondaire, ils peuvent aussi entrainer une dépression respiratoire, une réduction très dangereuse de la respiration. C'est la raison pour laquelle les insuffisants respiratoires ne peuvent pas prendre ce genre de médicaments, tout comme les patients atteints d'apnée du sommeil.

Certains patients peuvent subir des réactions paradoxales, à savoir des réactions opposées à l'effet sédatif du médicament. Lorsque cela arrive, le traitement peut aggraver l'anxiété et l'insomnie, désinhiber le patient, le stimuler, le rendre agressif ou agité, déclencher des comportements violents, etc. Dans certains cas assez rares, ces traitements peuvent déclencher des épisodes maniaques, voire psychotiques, quand ce n'est pas des déliriums.

De très nombreux GABAergiques entraînent une forte dépendance, qui s'installe en quelques jours ou semaines. À vrai dire, les mécanismes de cette addiction semblent assez similaires à la dépendance alcoolique. En effet, l'alcool est aussi une molécule GABAergique et il n'est pas étonnant qu'elle ait les mêmes effets que les traitements anxiolytiques : sédation, mais aussi désinhibition, comportement violent et impulsif, addiction et autres. Si un anxiolytique/hypnotique est pris à très forte dose durant longtemps, on peut observer un véritable syndrome de sevrage de type delirium tremens, similaire à celui observé pour l'alcool.

Les médicaments GABergiques

Les inhibiteurs de la recapture du GABA sont peu nombreux, un seul est actuellement utilisé en 2025 : la Tiagabine. Elle est utilisée comme anti-épileptique principalement. Elle peut en théorie être utilisée comme anxiolytique ou somnifère, mais un problème assez important limite grandement cette utilisation : son utilisation chez des patients non-épileptique augmente la survenue d'une épilepsie.

Les agonistes du GABA sont peu utilisés. Le Gamibetal et la progabide agissent sur les deux récepteurs GABA, et sont utilsiés comme anti-épileptiques. Mais de tels agonistes non-sélectifs du GABA sont assez peu utilisés. Les autres agissent sur le récepteur GABA-B uniquement. Le baclofène est un agoniste du récepteur GABA-B, utilisé comme décontractant musculaire. Il sert notamment dans les paralysies liées à une lésion de la moelle épinière, ou dans la sclérose en plaque, pour des paralysies dites spastiques (muscle contracté en permanence).

Après les agonistes et inhibiteurs de la recapture du GABA, nous allons enfin parler des modulateurs allostériques des récepteurs GABA. Ici, il s'agit d'agonistes allostériques du récepteur GABA-A. Les modulateurs allostériques du récepteur GABA-A regroupent les barbituriques, les benzodiazépines et les non-benzodiazépines. Ils agissent sur les récepteurs GABA-A uniquement, pas les autres récepteurs GABA. Les récepteurs GABA-A ont un site de fixation des barbituriques, un site de fixation des benzodiazépines, un site de fixation de l'éthanol, d'autres pour les neurostéroïdes, etc.

Sites de fixation des récepteurs GABA-A.

Acide barbiturique.

Les premiers médicaments de cette classe sont les barbituriques, des dérivés de l'acide barbiturique, dont la structure chimique est illustrée ci-après. Ceux-ci ont d'abord été utilisés comme anesthésiants, avant d'être utilisés à plus faibles doses comme sédatifs et anti-convulsivants, pour ensuite être abandonnés après la mise sur le marché des benzodiazépines. Outre leur action sur les récepteurs GABA-A, ils agissent sur les récepteurs AMPA et kainate du glutamate.

Benzodiadépine.

De nos jours, les barbituriques ont été remplacés par les benzodiazépines. Ces derniers sont utilisés comme anxiolytiques, car leur demi-vie est assez longue, à quelques exceptions comme le midazolam. Ils étaient autrefois utilisés comme somnifères, en dépit de leur demi-vie longue (le midazolam avec sa courte demi-vie est une exception).

Le zolpidem, le zolpiclone et le zaleplon ne sont pas des benzodiazépines mais ont un effet très similaire. Ils sont appelés des non-benzodiazépines. Ils se distinguent généralement par une demi-vie courte, plus adaptée pour traiter les troubles du sommeil. Les effets secondaires sont les mêmes que pour les benzodiazépines

Les bloqueurs des canaux ioniques au sodium

Les bloqueurs des canaux ioniques au sodium agissent, comme leur nom l'indique, sur les canaux ioniques au sodium. Ils empêchent l'ouverture du canal ionique, ce qui empêche le sodium de rentrer dans les neurones. Cela réduit la fréquence des potentiels d'action, et donc l'activité électrique du cerveau.

Ils sont utilisés comme médicaments pour traiter l'épilepsie, une maladie causée par une activité électrique anormale du cerveau, dont les causes et manifestations sont assez diverses, qu'on verra en détail dans le chapitre sur l'activité électrique du cerveau. Ils sont aussi utilisés pour traiter les états maniaques des bipolaires, en complément d'un traitement de fond au lithium. Ils sont aussi utilisés dans les traitement des douleurs dites neuropathiques, à savoir d'origine neurologiques.

L'épilepsie peut se manifester de plusieurs manières : les crises d'épilepsie classique (perte de conscience et convulsion) appelées crises tonico-cloniques, des myoclonies (tremblements) , des crises d'absences, de crises atoniques (perte de tonus musculaire), et bien d'autres. Et le type d'épilepsie joue beaucoup dans le choix du traitement. Par exemple, certains traitements sont efficaces sur les crises dites tonico-cloniques et inefficaces sur les crises atoniques, tandis que d'autres ont une efficacité inverse. Comme autre exemple, les crises d'absences sont bien soignées par le valproate de sodium, alors que la carbamazépine les aggrave !

Les bloqueurs des canaux sodium se classent en deux types principaux : ceux qui sont dérivés du GABA, et les autres. Ceux dérivés du GABA portent le nom de gabapentinoïdes. A noter qu'ils n'ont aucune activité GABAergique, à quelques exceptions. Les gabapentinoïdes agissent sur les canaux sodium dépendants du voltage, mais n'agissent pas sur les récepteurs GABA, ne se transforment pas non plus en GABA in vivo, ne participent pas au métabolisme du GABA, etc. Les plus connues sont la prégabaline, le phenibut, la gabapentine, et quelques autres molécules du même genre.

Gabapentinoides les plus communs.

Les autres bloqueurs des canaux sodium sont assez disparates. Les plus connus sont la carbamazépine, le valproate de sodium, ainsi que les hydrantoïnes.

Carbamazepine

La carbamazépine est utilisée pour le traitement des épilepsies partielles, ainsi que des crises tonico-cloniques, mais n'est pas usitée pour les absences et myoclonies, car elle peut les aggraver. Elle est aussi utilisée dans les névralgies trigéminales et le traitement des troubles bipolaires (aussi bien lors des dépressions que des états maniaques). Sa molécule est très similaire aux antidépresseurs tricycliques (imipraminiques), ce qui pourrait expliquer son effet thérapeutique sur les dépressions bipolaires, et qui explique aussi pourquoi la carbamazépine ne doit pas être utilisée en même temps que d'autres anti-dépresseurs.

L'oxcarbazépine est une molécule structurellement similaire à la carbamazépine, avec les mêmes effets sur le cerveau. Cependant, son métabolisme est différent. La carbamazépine est métabolisée par le foie en un métabolite appelé époxyde, qui a un effet anticonvulsivant, mais est assez toxique pour l'organisme. En comparaison, l'oxcarbazépine n'est pas dégradée en époxyde, mais en dihydrocarbamazépine, un métabolite nettement moins toxique.

Acide valproïque

Le valproate de sodium et ses dérivés (acide valproïque) sont utilisés dans les épilepsies partielles, certaines épilepsies généralisées avec absences et/ou myoclonies, et les troubles bipolaires. Chimiquement, il s'agit d'un acide gras. Il bloque les canaux sodium, mais a aussi une action sur les récepteurs GABA et NMDA. Ses effets secondaires sont nombreux, mais celui qui a reçu la plus grande publicité dans le grand public est son effet sur le fœtus : ce médicament entraine des malformations sur les fœtus quand il est consommé par les femmes enceintes.

Phénytoïne

Les hydrantoïnes sont une classe de molécules anti-convulsivantes qui ont une structure chimique similaire. La phénytoïne est une ancienne molécule, encore utilisée, notamment dans certains cas d'urgence. Il faut dire que cette molécule est éliminée d'une manière non-linéaire, ce qui rend les problèmes de dosages fréquents. Elle bloque, comme les médicaments précédents, les canaux sodium. Des dérivés de la phénytoïne existent, les plus connus étant la méphénytoïne, l'éthotoïne et le phénacémide. Ces dérivés sont moins efficaces que la phénytoïne, mais entraînent moins d'effets secondaires.

Les cholinergiques

Les médicaments qui agissent sur l'acétylcholine sont nombreux. Ils sont regroupés en deux groupes : les cholinomimétiques et les anticholinergiques

Les cholinomimétiques simulent la présence d'acétylcholine en excès dans les synapses, soit en saturant les synapses d'acétylcholine, soit en agissant en agoniste de l'acétylcholine. En conséquence, ils ont des effets similaires, mais aussi des effets secondaires assez similaires. Les agonistes de l'acétylcholine sont des cholinomimétiques, mais il faut aussi citer les inhibiteurs de l'acétylcholinéstérase, l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine.

Les anticholinergiques ont un effet opposé aux cholinomimétiques. Les anticholinergiques actuels sont les antagonistes de l'acétylcholine. Ils empêchent l'acétylcholine d'agir sur les récepteurs. Mais d'autres anticholinergiques sont à l'étude. Par exemple, le vésamicol est un inhibiteur du transporteur vésiculaire de l'acétylcholine. Il empêche l'acétylcholine d'être chargé dans les vésicules synaptiques. Il s'agit d'un médicament expérimental, pas encore commercialisé.

	Agonistes/antagonistes	Autres
Cholinomimétiques	Agonistes de l'acétylcholine	Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
Anticholinergiques	Antagonistes de l'acétylcholine

Les cholinergiques sont moins utilisés que les autres médicaments du système nerveux en raison de leurs effets secondaires. La raison à cela est qu'ils agissent sur le système nerveux autonome, qui gère de nombreux mécanismes vitaux comme la respiration ou le rythme cardiaque. Leur action sur le système nerveux autonome est complétement à part, ce qui fait que nous en parlerons dans le chapitre sur le système nerveux périphérique. De plus, leur action sur le système nerveux autonome est l'opposée des médicaments adrénergiques, ce qui fait qu'il vaut mieux voir les deux ensemble.

Pour rappel, il y a deux types de récepteurs à l'acétylcholine : les muscariniques et les nicotiniques. Il existe plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques et nicotiniques, qui sont répartis différemment dans le corps. Par exemple, les muscles n'ont que des récepteurs nicotiniques, pas de muscariniques. Les récepteurs muscariniques de sous-type M2 sont présents presque uniquement dans le cœur et les poumons. De même, les récepteurs nicotiniques des muscles et du cerveau ne sont pas exactement les mêmes. Aussi, il n'est pas étonnant que certains cholinergiques soient utilisés uniquement pour leur action sur le cerveau, ou uniquement pour leur action musculaire, etc. Ce qui fait que dans ce qui suit, nous allons voir les différents types de médicaments cholinergiques en fonction de leur usage, pas de leur mode d'action.

Les cholinergiques à action cérébrale

Dans le cerveau, les récepteurs présents sont majoritairement les récepteurs muscariniques M1 et M4, et quelques sous-types de récepteurs nicotiniques. L'acétylcholine a de nombreux effets sur le cerveau, mais les mieux connus sont liés à la mémoire et la cognition en général. Mais rien d'exploitable pour des médicaments. On n'a pas encore créé de médicaments qui améliorent la mémoire ou la cognition...

Les agonistes nicotiniques ne sont pas utilisés pour leur action sur la cognition. Par contre, ils servent à se sevrer du tabac. En effet, la nicotine est un agoniste nicotinique comme un autre, et on peut la substituer pour un autre agoniste sans trop de problème. Les patients traités fument donc moins, tout en ayant les actions de la nicotine. Le problème est que les agonistes nicotiniques entrainent une dépendance non négligeable, similaire à celle de la nicotine...

Les agonistes muscariniques ne sont pas utilisés pour leur effet sur le système nerveux. Ils sont à l'étude pour la maladie d'Alzheimer avec des résultats décevants pour le moment. La seule exception est la xanoméline, qui est un agoniste des récepteurs muscariniques, avec une préférence pour les récepteurs M1 et M4. Notons que le récepteur M4 est un auto-récepteur. La xanoméline est utilisée pour traiter la schizophrénie et les troubles psychotiques, depuis le milieu des années 2020.

Elle était initialement développée pour traiter Alzheimer et avait une efficacité légère, avec cependant des effets secondaires très importants. Par contre, les tests ont montré que ce médicament calmait les psychoses des patients, la psychose étant assez courante dans les cas avancés d'Alzheimer. Le médicament a lors été mis sur le marché, avec cependant de quoi limiter les effets secondaires. Il est combiné avec du trospium chloride, un antagoniste de l'acétylcholine, qui ne rentre pas dans le cerveau. La xanoméline agit donc dans le cerveau seule, alors que son action est compensée par le tropsium chloride dans le reste du corps.

Les inhibiteurs de l'acétylcholinéstérase réduisent la dégradation de l'acétylcholine dans les synapses, ce qui augmente l'effet de l'acétylcholine sur les neurones post-synaptiques. Certaines molécules de ce type sont utilisées comme gaz de combat : le gaz Sarin, le VX et le Novichok sont dans ce cas. Mais parlons plutôt des molécules utilisées comme médicaments... Leur effet sur la cognition et la mémoire est mineur, absolument pas exploitable en pratique. Ils étaient utilisés dans le traitement symptomatique d'Alzheimer, mais étaient très peu efficaces, pas assez pour avoir le moindre effet visible dans la vie quotidienne. Aussi, ils sont maintenant déremboursés, et de moins en moins prescrits.

Les antagonistes cholinergiques sont peu utilisés pour leur action cérébrale. Mais ils peuvent être utilisés pour leur action sur le système nerveux périphérique. Tout ce que l'on peut dire pour le moment est qu'ils tendent à augmenter le risque de démence. A ce propos, de nombreux médicaments antidépresseurs, anti-histaminiques ou antipsychotiques ont des effets anticholinergiques. Ils agissent comme de légers antagonistes de l'acétylcholine et cela explique certains de leurs effets secondaires. Pour ce qui est du risque de démence, si le risque est surtout concentré sur les anti-cholinergiques proprement dit, les antihistaminiques sont aussi concernés. Pour les antidépresseurs, il y a moins d'inquiétude à avoir pour le risque de démence avec ces médicaments, qui ont tendance à avoir un effet neuroprotecteur.

Les cholinergiques à action musculaire

Pour les muscles, l'acétylcholine déclenche la contraction musculaire. Plus précisément, elle transmet les influx nerveux des neurones moteurs vers les muscles. Il faut savoir que les muscles et les neurones moteurs sont connectés par une synapse particulière, appelée la jonction neuromusculaire. Et l'acétylcholine est le neurotransmetteur présent dans toutes les jonctions neuromusculaires. La conséquence est que les cholinergiques sont utilisés comme décontractants musculaires ou au contraire en cas de faiblesses musculaires spécifiques.

Les récepteurs synaptiques présents dans cette jonction neuromusculaire sont tous des récepteurs nicotiniques. En clair, les médicaments à action muscariniques n'ont pas d'action sur les muscles, ils n'ont pas d'effets sur la jonction neuromusculaire. Ils sont donc utilisés exclusivement pour leur action sur le cerveau (xanoméline) ou le système nerveux parasympathique. Les agonistes/antagonistes nicotiniques ont eux une action sur les muscles. Mais ce ne sont pas les seuls médicaments cholinergiques agissant sur les muscles.

Les antagonistes nicotiniques entrainent une décontraction musculaire prolongée, pouvant aller jusqu'à la paralysie si la dose est suffisante. Ils sont aussi appelés "curarisants", d'après le nom du curare qui est en le principal représentant. Pour rappel, le curare est un poison qui paralyse tous les muscles, y compris les muscles respiratoires. Il tue en coupant la respiration, asphyxiant sa victime. Les antagonistes nicotiniques ont le même effet à forte dose, ce qui limite leur utilisation en tant que décontractant musculaire. Par contre, ils sont très utiles lors des anesthésies, vu que l’anesthésiste met le patient sous respirateur artificiel ou circulation extracorporelle.

Les inhibiteurs de l'acétylcholinéstérase sont utilisés pour traiter la myasthénie, une maladie dans laquelle les récepteurs de l'acétylcholine disparaissent, en raison d'une attaque du système immunitaire. Il s'agit d'une maladie auto-immune, contrôlée avec des médicaments immunosuppresseurs, mais aussi avec des traitements symptomatiques dont les inhibiteurs de l'acétylcholinéstérase font partie. Les doses utilisées sont différentes de celles autrefois utilisées pour Alzheimer ou les démences.

Les opioïdes : l'opium et ses dérivés

Les médicaments dits opioïdes sont des agonistes des récepteurs opioïdes. Leur nom vient de l'opium, le latex produit par une plante d’Amérique du Sud nommée le pavot somnifère. Ce latex contient de la morphine et de la codéine, deux opioïdes majeurs qui ont été les premiers opioïdes identifiés. D'autres molécules ayant la même action pharmacologique ont par la suite été découvertes et ont été regroupées sous le terme d’opioïdes. Certaines sont devenues des drogues, comme la cocaïne et l’héroïne, mais d'autres sont devenues des médicaments importants.

Les opioïdes sont analgésiques, sédatifs et addictifs. L'effet analgésique est de loin le plus utilisé dans la pratique médicale, quand le paracétamol et les anti-inflammatoires ne sont pas assez efficaces. Ils peuvent aussi être utilisés comme médicament contre la toux, ce qui fait que la codéine ou le dextrométhorphane sont parfois utilisés comme antitussifs. Mais vu leur potentiel addictif, leur utilisation et leur prescription par les médecins est prudente. Les opioïdes ont aussi un effet manifeste sur l'anxiété : qu'il s'agisse de la codéine, de la morphine, du tramadol ou des drogues dérivées, toutes ont un effet anxiolytique. Mais les opioïdes ne sont pas utilisés comme anxiolytiques ou somnifères par les médecins, en raison de leur effet addictif.

L'effet addictif n'est pas leur seul effet indésirable. Les opioïdes entraînent des nausées, vomissements, de la constipation, mais aussi et surtout une dépression respiratoire à forte dose. Les overdoses d’opioïdes entraînent une dépression respiratoire très intense, pouvant être fatale. Par contre, la constipation induite par les opioïdes permet de les utiliser comme anti-diarrhéique. Précisons que les opioïdes utilisés comme anti-diarrhéique ne rentrent pas dans le cerveau, mais agissent seulement sur le reste du corps (pour les connaisseurs : ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique).

Tous les opioïdes déclinés en médicaments agissent sur les récepteurs opioïdes de type mu. Pour ce qui est des effets spécifiques aux récepteurs mu, les opioïdes entraînent une euphorie, une contraction musculaire généralisée, une psychose (délires et hallucinations) à fortes doses. L'origine de cet effet délirant/hallucinogène n'est pas très bien connu. L'euphorie induite par les opioïdes est recherché par les toxicomanes, ce qui fait que de nombreuses drogues sont des dérivés de la morphine.

Pour ce qui est des autres récepteurs opioïdes, l'action exacte dépend de l'opioïde. Par exemple, la morphine se lie aux récepteurs mu, mais semble avoir peu d'effets sur les autres récepteurs. Une preuve de ce fait est que des souris chez lesquelles on a désactivé le gène qui code ce récepteur mu, et seulement celui-ci, deviennent totalement insensibles à la morphine. Par contre, les souris sans récepteurs kappa et delta réagissent normalement aux opioïdes.

Les agonistes du récepteur opioïde Kappa ont eux aussi un effet analgésique, mais entraînent des effets indésirables. Ils entraînent notamment des perturbations du comportement et de l'humeur. Ils ont un effet dépressif, des hallucinations et des délires. Leur effet hallucinatoire est bien plus important que les opioïdes qui agissent seulement sur le récepteur mu. De plus, ils induisent une dépression assez intense, une véritable dysphorie. Cet effet, particulièrement désagréable, limite son usage récréatif ou toxicomaniaque. Tout cela limite fortement leur utilité thérapeutique.

Les cannabinoïdes : cannabis médical et cannabinoïdes de synthèse

Les entreprises pharmaceutiques font actuellement de la recherche sur les cannabinoïdes, des molécules qui agissent sur les récepteurs endocannabinoïdes. Certains sont naturellement présents dans le cannabis, comme le THC ou le cannabidiol, d'autres sont des produits de synthèse.

Le nom plus ou moins trompeur de cannabis médical fait référence à l'utilisation du THC ou du cannabidiol, voire d'un mélange des deux, mais pas d’autre molécule. Les allégations médicales du cannabis thérapeutique sont nombreuses : douleurs chroniques, la dépression, l'anxiété, les troubles du sommeil, la sclérose en plaques, les vomissements liés à la chimiothérapie, et j'en passe. Et comme de coutume, l’enthousiasme sur le sujet risque d'être la source de beaucoup de désillusions. Pour le moment, seules deux indications sont actuellement confirmées par la FDA américaine : certaines formes rares bien précises d'épilepsie (le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut), et la spasticité liée à la sclérose en plaque (pour laquelle les résultats ne sont pas fameux). Et ce n'est pas faute d'un manque de recherche : les études pour la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophiques, les traumas crâniens, les AVC, et bien neurologiques, ont été négatives.

Outre le cannabis médical, les entreprises pharmaceutiques travaillent sur des cannabinoïdes autres que le THC ou le cannabidiol. Si la plupart de ces molécules sont encore en développement, il faut cependant citer une exception : le Rimonabant. Le Rimonabant était un agoniste inverse des récepteurs cannabinoïdes, commercialisé en Europe en 2006 avant d'être retiré du marché en 2008. Il était utilisé comme médicament anti-obésité, du fait de son effet coupe-faim. Malheureusement, les données de pharmacovigilance ont rapidement montré que ce médicament avait de sérieux effets secondaires psychiatriques. Près de 10% des utilisateurs développaient une dépression et le risque de suicide était d'environ 1%. Les autorités n'ont pas eu d'autre choix que d'interdire ce médicament une fois les données connues.

Les cannabinoïdes sont censés avoir un effet anxiolytique assez marqué. Précisons cependant que cet effet peut parfois s'inverser. Une minorité de consommateurs développe un syndrome anxieux soudain, qui dure quelques heures à quelques jours, après une prise de cannabis (souvent, la toute première prise). Dans certains cas grave, cela peut carrément évoluer rapidement en un véritable syndrome paranoïaque, voire une psychose franche. Encore une fois, les traitements de ce genre ne sont pas utilisés pour leurs effets secondaires (syndrome d'hyperémèse cannabique, psychoses, paranoïa, confusion mentale, amnésie, ...).

Les adénosinergiques : la caféine et ses dérivés

Squelette moléculaire partagé par les méthylxanthines.

Les méthylxanthines regroupent la caféine, la paraxanthine, la théobromine et la théophylline. Elles partagent toutes le même squelette moléculaire, illustré ci-contre. Suivant ce qu'on met à la place des radicaux R1, R2 et R3, on obtient soit de la caféine, soit de la paraxanthine, et ainsi de suite. Les radicaux R1, R2 et R3 peuvent contenir soit un atome d'hydrogène, soit un radical méthyl (CH3). Si aucun ne l'est, on obtient de la xanthine, qui n'est pas une méthylxanthine proprement dite car il n'y a aucun groupe méthyl. Si au moins un des radicaux R1, R2 ou R3 est méthylé, alors on obtient une méthylxanthine. La caféine a tous les radicaux méthylés, alors que les cas intermédiaires donnent de la théobromine, de la théophylline et de la paraxanthine.

Composé	R1	R2	R3
Xanthine
Xanthine	H	H	H
Méthylxanthines
Théobromine	H	CH3	CH3
Théophylline	CH3	CH3	H
Paraxanthine	CH3	H	CH3
Caféine	CH3	CH3	CH3

Xanthine	Théobromine	Théophylline	Paraxanthine	Caféine

Les xanthines et méthylxanthines agissent sur les récepteurs purinergiques, à savoir les récepteurs de l'adénosine. Dans le cerveau, les récepteurs purinergiques les plus courants sont ceux dits de type A1 et A2a. Les deux ont une action inhibitrice, qui réduit le métabolisme et l'activité cérébrale. Les xanthines sont des antagonistes de ces récepteurs, ce qui signifie qu'elles ont un effet inverse à l'adénosine. Là où l'adénosine est sédative, les xanthines et méthylxanthines sont au contraire stimulantes. Leur effet exact sur le cerveau est cependant assez mal connu. SI on sait qu'elles agissent sur les récepteurs purinergiques cérébraux, les conséquences de cette activation sont mal connues. Les chercheurs pensent, sur la base d'arguments expérimentaux, que cette activation causerait une augmentation de la libération de glutamate et de dopamine. Les xanthines seraient donc indirectement dopaminergiques (et glutaminergiques), d'où leur effet stimulant.

La plus connue est la caféine, qui améliore l'éveil et l'humeur. Chose intéressante, la caféine lutte contre la pression de sommeil. En effet, celle-ci traduit le fait que quelque chose s'accumule dans le cerveau lors de l'éveil, ce quelque chose étant supposé être des substances somnifères. Le candidat idéal pour cette substance est l'adénosine, mais d'autres substances chimiques sont aussi des prétendants à ce titre, comme la prostaglandine D2. Or, la caféine a un effet indirect sur les récepteurs à adénosine, en jouant le rôle d'antagoniste. La caféine ressemble comme deux gouttes d'eau à l'adénosine, et se fixe sur les mêmes récepteurs membranaires : elle empêche l'adénosine d'arriver à bon port et d'avoir son effet somnifère. C'est pour cela que le café est un excitant : il supprime l'action de l'adénosine sur le cerveau.

Précisons que le corps s'habitue à la prise de caféine et y devient de moins en moins sensible, il développe une tolérance à la caféine. La raison est que le nombre de récepteurs à l'adénosine à la surface d'un neurone (ou de toute autre cellule qui exprime ces récepteurs) s'adapte à la demande. Plus on consomme de caféine, plus le nombre de récepteurs augmente. Ce faisant, l'adénosine qui avant ne pouvait pas se lier aux récepteurs bloqués par la caféine peut alors se coller à des récepteurs tous neufs, ce qui réduit l'efficacité de la caféine. C'est tout sauf étonnant, car les récepteurs de l'adénosine sont des récepteurs aux protéines G, qui ont presque tous cette particularité.

Les antagonistes/agonistes des neuropeptides

Dans cette section, nous allons parler des médicaments qui agissent sur les récepteurs des neuropeptides ou sur leur dégradation. Du moins, ceux dont nous n'avons pas parlé plus haut, comme les récepteurs opioïdes. Il y a assez peu de médicaments de ce genre. Il faut dire que leur délivrance est compliquée : les neuropeptides sont des protéines qui sont rapidement dégradées dans l'estomac, leur absorption n'est pas idéale, etc. Et il faut aussi que les peptides traversent la barrière hémato-encéphalique. Cela fait beaucoup de conditions simples à respecter pour de petites molécules, mais pas pour des grosses protéines.

Les rares médicaments de ce genre sont les antagonistes des récepteurs NK1. Pour rappel, le récepteur NK1 est un récepteur sensible à la substance P et aux tachykinines. De nombreux agonistes de ce type ont été testés dans de nombreuses indications, mais la plupart a échoué lors des essais cliniques. La seule action crédible de ces médicaments est leur effet anti-émétique. Il faut dire que la substance P est fortement présente dans le centre du vomissement, l'aire cérébrale qui gère nausées et vomissements.

Les plus connus sont l'aprépitant, le tradipitant, le netupitant, le maropitant, le rolapitant et quelques autres. Ils fonctionnent contre la plupart des nausées et vomissements, quelle que soit leur origine. Mais leurs indications sont souvent plus restreintes. L'aprépitant, le rolapitant et le netupitant sont utilisés contre les nausées/vomissements induits par les chimiothérapies et/ou les nausées/vomissements après une opération chirurgicale. Ils sont souvent combinés avec d'autres médicaments dans ces indications. Le tradipitant et le maropitant sont quant à eux utilisés pour le mal des transports.