Neurosciences/Les récepteurs synaptiques

On a vu il y a quelques chapitres que la majorité des synapses sont des synapses chimiques, qui utilisent des neurotransmetteurs. Ces neurotransmetteurs, une fois libérés dans la synapse, agissent sur des molécules localisées sur la membrane du neurone post-synaptique : les récepteurs synaptiques. Le neurotransmetteur va se lier avec le récepteur, via une liaison chimique. Cette liaison va alors entraîner l'entrée d'ions dans le neurone. Ces récepteurs vont donc agir sur la perméabilité de la membrane neuronale aux ions, laissant passer ceux-ci ou les bloquant suivant leur état. Cela permet de polariser ou de dépolariser la membrane du neurone, facilitant ou empêchant ainsi l’occurrence d'un potentiel d'action.

Tous les neurones n'expriment pas les mêmes récepteurs : certains ont presque exclusivement des récepteurs dopaminergiques, d'autres sont purement sérotoninergiques, d'autres ont un mix de différents récepteurs, etc. Ainsi, certains neurotransmetteurs vont agir sur certaines régions du cerveau, où leurs récepteurs sont nombreux, mais n'auront pas d'effets sur les régions appauvris en leurs récepteurs. Les effets du neurotransmetteur dépendent donc de la localisation des récepteurs. Pour donner un exemple, les neurones sensibles à la dopamine sont localisés surtout dans le centre du vomissement et dans certaines aires motrices. Ainsi, la dopamine et ses agonistes ont une action motrice et émétique. Mais ce n'est pas une propriété du neurotransmetteur, ni de son récepteur : c'est une conséquence de l'activation de certaines aires cérébrales précises. On ne peut donc pas dire que les récepteurs à la dopamine ont une action émétique et motrice, ce qui est un abus de langage courant. Cette nuance comprise, nous allons quand même faire l'abus de langage dans le reste du chapitre, pour simplifier les explications.

Notons que les récepteurs ne sont pas sensibles qu'aux neurotransmetteurs, mais aussi à d'autres molécules semblables au neurotransmetteur. C'est le cas de nombreux médicaments du système nerveux, qui agissent sur certains récepteurs synaptiques. Suivant le type de récepteur ciblé, l'effet de la molécule sera différent. Si ces sosies activent le récepteur, ils peuvent remplacer la molécule originelle ou du moins simuler son action. On parle alors de molécules agonistes. D'autres substances vont se lier à un récepteur, mais ne vont pas activer celui-ci, qui restera fermé. La substance est alors dite antagoniste. Pour donner un exemple, la cabergoline (un médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson) active certains récepteurs à la dopamine : on dit que la cabergoline est un agoniste de la dopamine. Plus connue, la caféine est un antagoniste des récepteurs à l'adénosine : elle se fixe sur les récepteurs de l'adénosine, mais les garde inactifs. Comme autre exemple, la naloxone est un antagoniste des récepteurs aux opioïdes, alors que la morphine en est un agoniste.

Précisons que les neurones peuvent ajouter ou retirer des récepteurs à leur surface. Par exemple, un neurone peut ajouter des récepteurs à la dopamine à sa surface, ce qui le rend plus sensible à la dopamine. Et inversement, il peut retirer des récepteurs de sa surface, ce qui le rend moins sensible. On parle de downregulation si le nombre de récepteurs diminue, et d'upregulation si le nombre de récepteurs synaptiques augmente. Il se produit quand le neurone est soumis régulièrement à de fortes doses d'un neurotransmetteur, ou au contraire à des doses trop basses. Le neurone s'adapte alors à la pénurie ou à l'excès et module sa sensibilité en fonction de ce qu'on lui demande. Par exemple, prenons le cas des récepteurs à la dopamine. Plus un neurone est soumis à de fortes doses de dopamine, plus il réduit le nombre de ses récepteurs à la dopamine, et il devient moins sensible à la dopamine.

Les différents types de récepteurs

Les récepteurs synaptiques peuvent se classer en plusieurs types. Les critères de classement sont assez nombreux et il existe de nombreuses classifications distinctes. Nous allons voir ces classifications dans ce qui suit. Elles seront très importantes pour comprendre la suite du chapitre.

Les récepteurs ionotropiques et métabotropes

Les récepteurs peuvent être classés en deux types : les récepteurs ionotropiques et métabotropes. La distinction se fait selon que le récepteur est séparé du canal ionique, ou que les deux soient fusionnés.

Les récepteurs ionotropiques forment une seule molécule avec le canal ionique. La liaison du neurotransmetteur modifie la forme du récepteur, qui s'ouvre et laisse passer un ion spécifique. Ces récepteurs ont pour particularité d'être très rapides, la fixation du neurotransmetteur ouvrant directement le canal ionique. Ils sont utilisés pour des réactions demandant des temps très faibles, de l'ordre de la milliseconde, rarement plus de la seconde.

Les récepteurs ionotropiques sont à comparer aux récepteurs métabotropes, des récepteurs sans canal ionique intégré, qui utilisent un intermédiaire chimique pour activer le canal ionique. Dans les grandes lignes, la fixation du neurotransmetteur sur le récepteur modifie la conformation de celui-ci. Sous cette nouvelle forme, il va libérer une molécule intermédiaire dans le cytosol de la cellule, qui va se déplacer jusqu’au canal ionique. L'intermédiaire va se lier au canal ionique et l'ouvrir. En conséquence, ces récepteurs sont relativement lents, dans le sens où ils mettent du temps à réagir à la fixation d'un neurotransmetteur. Ils sont utilisés pour des réactions relativement lentes, de l'ordre de la seconde au minimum, de l'heure ou de la journée pour les plus lents. En contrepartie, l'intermédiaire chimique peut non seulement ouvrir un canal ionique, mais aussi modifier l'expression des gènes du neurone, ou modifier leur métabolisme. Ils ont donc une action plus versatile que les récepteurs ionotropes.

L’ouverture du canal ionique, comme sa fermeture, est donc déclenché par liaison du neurotransmetteur. Cependant, d'autres molécules peuvent se fixer sur le récepteur, sans pour autant l'ouvrir. Dit comme ça, leur liaison peut paraitre inutile, mais il n'en est rien. La liaison de ces molécules modifie la forme du récepteur : elle déplace quelques atomes par ci par là, elle pousse une unité du récepteur dans un sens, etc. Et cela impacte la fermeture/ouverture du canal ionique. Le canal ionique peut s'ouvrir plus facilement, ou au contraire plus difficilement. On parle de modulation allostérique.

Un exemple de neuromodulateur, qu'on a vu dans le chapitre sur les neurotransmetteurs, est celui des neurostéroides. La plupart des neurostéroïdes interagissent avec le récepteur GABA-A (un des sous-types des récepteurs du GABA) et seulement celui-ci, alors que d'autres agissent sur les récepteurs du glutamate uniquement.

Les molécules responsables ne sont pas des neurotransmetteurs, elles n'en respectent pas la définition à la lettre. Elles n'ouvrent pas le canal ionique, ni le ferment, ce qui fait qu'elles n'ont pas d'action directe dans la transmission du potentiel d'action. Le terme utilisé est celui de modulateur allostérique. Il existe des modulateurs allostériques positifs, qui facilitent l’ouverture du canal ionique et rendent le récepteur plus efficace, plus sensible. À l'inverse, il existe des modulateurs allostériques négatifs, qui gênent l’ouverture du canal ionique et rendent le récepteur moins efficace, moins sensible.

Un exemple illustré ci-dessous est celui du récepteur AMPAA du glutamate, qu'on détaillera dans la suite du chapitre. En temps normal, le glutamate se fixe à un endroit bien précis du récepteur, il a un site de fixation dédié. Lorsqu'un modulateur allostérique agit sur ce récepteur, sa forme change, le site de fixation devient inaccessible. Le glutamate a donc plus de mal à se fixer sur le récepteur. Ce n'est pas impossible, les récepteurs étant des structures dont les molécules bougent pas mal, malgré ce que les schémas peuvent faire croire. Mais cela devient bien plus dur.

Les récepteurs aux protéines G

Les récepteurs métabotropes utilisent tous un intermédiaire de la classe des protéines G, d'où leur nom de récepteurs liés aux protéines G. Les récepteurs eux-mêmes sont le plus souvent des protéines, les exceptions étant rares. Ces récepteurs sont intégrés à la membrane du neurone, qu'elles traversent en plusieurs endroits, en faisant un trajet relativement sinueux. Tous les récepteurs traversent la membrane en 7 endroits, formant 7 hélices transmembranaires. Celles-ci sont reliées avec 3 ponts situés au-dessus de la membrane et 3 ponts chimiques situées dans la cellule, sous la membrane. La portion exposée à l'environnement est celle qui se lie aux neurotransmetteurs, celle à l'intérieur permettant au récepteur de transmettre le signal du neurotransmetteur à l'intérieur de la cellule.

Ces récepteurs couplés aux protéines G sont classés en différents types, suivant le lieu de fixation des neurotransmetteurs et la méthode de liaison. Dans les grandes lignes, il existe trois classes principales, qui portent les noms de classe A, B et C. Les récepteurs de la classe A comprennent les récepteurs aux catécholamines, ainsi que des récepteurs olfactifs ou sensibles à la lumière (présents dans la rétine). Le récepteur le plus typique de cette classe est sans conteste la rhodopsine, une molécule qui capte la lumière dans la rétine.

Ces récepteurs sont reliés à des protéines G, appelées ainsi parce que leur activation fait intervenir de la guanosine triphosphate (GTP) ou diphosphate (GDP). Ces protéines G sont composées de trois unités, nommées Gamma, Alpha et Bêta. Les sous-unités Gamma et Bêta sont fortement liées entre elles, formant une sorte de tout dont l'unité Alpha peut se détacher dans certaines conditions. Elles peuvent se lier soit à du GDP, soit à du GTP. Au repos, quand le récepteur n'est pas lié à un neurotransmetteur, l'unité Alpha est liée à une molécule de GDP. L'activation des protéines G se produit quand le neurotransmetteur se lie au récepteur. La liaison du récepteur avec un neurotransmetteur va modifier la conformation de la protéine G. Celle-ci va alors libérer le GDP de l'unité Alpha pour le remplacer par du GTP. L'unité Alpha va alors se détacher et va alors soit servir d'intermédiaire de transmission, soit déclencher une cascade de réactions chimiques dans le neurone. Par la suite, un groupement phosphate va se détacher du GTP, transformant celui-ci en GDP. L'ensemble unité Alpha-GDP va lors se fixer sur une protéine G à laquelle il manque un groupement Alpha, la boucle est bouclée.

Pendant son voyage dans le cytoplasme, la protéine Alpha-GTP va interagir avec d'autres molécules. Dans le cas le plus simple, elle va se fixer directement au canal ionique et l'ouvrir. Mais ce cas est extrêmement rare. Dans la majorité des cas, la molécule Alpha-GTP va interagir avec un second intermédiaire, appelé second messager. Il s'agit soit d’adénylate cyclase, soit de phospholipase C. Dans le premier cas, l'Alpha-GTP va se fixer sur l'adénylate cyclase, ce qui va l'activer. Une fois activée, l'adénylate cyclase va catalyser la transformation d'ATP en AMP cyclique. Cet AMP cyclique va alors entraîner diverses cascades de réactions chimiques agissant sur l'expression des gènes dans le neurone. Dans le second cas, l'Alpha-GTP va se fixer sur la phospholipase C, qui se décomposera alors en inositol-triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG). Ces deux molécules vont agir sur des protéines kinase, qui faciliteront l'ouverture de canaux ioniques.

Précisons que la plupart des récepteurs couplés aux protéines G sont down- ou up-régulés par les neurones. C'est le cas des récepteurs métabotropes à la dopamine, la sérotonine, l'histamine, et bien d'autres encore. Par contre, certains récepteurs de la mélatonine font exception.

Les hétéro-récepteurs et les auto-récepteurs

Pour terminer, nous allons voir la distinction qui sépare les récepteurs pré-synaptiques des récepteurs post-synaptiques. Pour rappel, une synapse classique met en contact un axone avec une dendrite. Le neurone pré-synaptique se situe avant la synapse, le post-synaptique se situe après. La synapse met en contact l'axone du neurone pré-synaptique, avec la dendrite du neurone post-synaptique. Le neurone post-synaptique émet des neurotransmetteurs dans la fente synaptique, qui agissent sur les récepteurs du neurone post-synaptique. Par abus de langage, on parle de récepteurs pré- et post-synaptiques, pour dire que le récepteur se situe sur le neurone pré- ou post-synaptique.

Les récepteurs post-synaptiques sont les plus intuitifs, ils sont simplement localisés sur le neurone post-synaptique, sur sa dendrite. Ils reçoivent les neurotransmetteurs émis par le neurone pré-synaptique et réagissent en fonction. En clair, ils servent à transmettre le potentiel d'action d'un neurone à l'autre. Les récepteurs pré-synaptiques se trouvent sur l'axone du neurone pré-synaptique. Ils ne servent pas pour la transmission du potentiel d'action. Leur rôle est plus une histoire de régulation. Mais pour expliquer à quoi ils servent, nous allons devoir passer à la suite.

Prenons l'exemple d'un neurone pré-synaptique, histaminergique (qui émet de l'histamine dans la fente synaptique). Les neurones de ce type disposent de mécanismes de régulation, histoire de ne pas saturer les synapses en histamine. Si une synapse est saturée en histamine, le neurone pré-synaptique est prévenu, et réduit sa libération d'histamine. Même si il reçoit beaucoup de potentiels d'actions, il se calmera et deviendra moins sensible. Et ce mécanisme ne vaut pas que pour les neurones histaminergiques, mais aussi pour d'autres neurotransmetteurs.

Le mécanisme de régulation se base sur des récepteurs pré-synaptiques appelés des auto-récepteurs. Ils sont sensibles aux neurotransmetteurs émis dans la fente synaptique. Par exemple, un neurone histaminergique aura des auto-récepteurs sensibles à l'histamine. Les auto-récepteurs sont de type inhibiteur, à savoir qu'ils réduisent l'activité électrique du neurone, ils réduisent l'émission des neurotransmetteurs. Si un neurone histaminergique émet trop d'histamine dans la fente synaptique, l'histamine activera les auto-récepteurs à l'histamine, ce qui inhibera le neurone, et réduira l'émission d'histamine.

En termes techniques, on dit que les auto-récepteurs servent donc de boucle de rétroaction négative.

Il existe des auto-récepteurs pour la plupart des monoamines : pour l'histamine, pour la noradrénaline, pour la sérotonine, pour la dopamine. Il en existe aussi pour l'acétylcholine. Les auto-récepteurs sont souvent des récepteurs au protéine G, donc métabotropes. La plupart fonctionnent en bloquant indirectement l’entrée de calcium dans le neurone, le rendant moins excitable. La liaison du neurotransmetteur sur un auto-récepteur entraine une cascade de réactions chimiques qui bloquent l'entrée de calcium dans les neurones, ce qui l'inhibe. Ils entrainent aussi d'autres réactions secondaires. Par exemple, pour l'auto-récepteur de la noradrénaline, il cause l'activation des canaux potassium et l'inactivation d'enzymes. Deux actions inhibitrices complémentaires.

Les auto-récepteurs sont souvent situés sur l'axone du neurone pré-synaptique, pour une synapse classique. Mais comme toute chose en biologie, il y a des exceptions. Il arrive que les auto-récepteurs se situent sur le soma du neurone, sur ses dendrites, etc. Et on en trouve dans des synapses atypiques, à savoir axono-axonales, dendrite-dendrite-, axono-sécrétoires, etc. Il en est de même pour le caractère inhibiteur des auto-récepteurs, qui souffre de rares exceptions. Par exemple, dans le système nerveux périphérique, le récepteur béta-adrénergique est un auto-récepteur de la noradrénaline, qui est excitateur : son activation augmente la libération de noradrénaline.

Les hétéro-récepteurs sont opposés aux auto-récepteurs. Ils ne réagissent pas aux neurotransmetteurs émis par le neurone. Par exemple, on peut imaginer qu'un neurone histaminergiques ait à sa surface des récepteurs à la dopamine. Et ils peuvent se situer soit sur le neurone pré-synpatique ou post-synaptique, même si c'est beaucoup plus souvent sur le neurone post-ysnaptique.

Cas communs (ne pas prendre au pied de la lettre)
Auto-récepteur	Hétéro-récepteur
Pré-synaptique (axone)	Post-synaptique (dendrite)
Inhibiteur	Excitateur/inhibiteur
Sensible au même neurotransmetteur que celui émis par le neurone	Sensible à des neurotransmetteurs différents que celui émis par le neurone
Régulation, modulation	Transmission du potentiel d'action

Les transporteurs des neurotransmetteurs

Les transporteurs sont des molécules distinctes des récepteurs, que nous allons tout de même aborder dans ce chapitre. Ils servent à transporter un neurotransmetteur à travers une membrane, souvent la membrane du neurone. C'est là une différence notable avec un récepteur. Un neurotransmetteur se fixe sur un récepteurs et peut s'en détacher après un certain temps. Son action dépend uniquement de sa fixation sur le récepteur, mais il reste en-dehors du neurone pour ça. Avec un transporteur, le neurotransmetteur traverse la membrane d'un neurone pour y rentrer ou en sortir.

Les transporteurs vésiculaires chargent les neurotransmetteurs dans les vésicules synaptiques. Les neurotransmetteurs sont synthétisés dans le neurone, en-dehors des vésicules synaptiques, dans le cytosol. Ils sont ensuite chargés dans les vésicules synaptiques grâce à ces transporteurs. Les transporteurs vésiculaires sont localisés sur la surface des vésicules synaptiques, donc à l'intérieur du neurone. Pour donner un exemple, voici les transporteurs vésicualires les plus importants :

Les vesicular monoamine transporter 1 et 2 (VMAT 1/2) pour les monoamines.
Le Vesicular acetylcholine transporter (VAT) est dédié à l'acétylcholine.
Le vesicular glutamate transporter (VGT) dédié au glutamate.
Le Vesicular inhibitory amino acid transporter pour le GABA et la glycine.

Transporter des neurotransmetteurs dans une vésicule demande un peu d'énergie, qui est générée par un mouvement d'ions H+ de l'intérieur de la vésicule vers l'extérieur. La sortie d'un ion H+, à travers le transporteur, génère assez d'énergie pour charger une molécule de neurotransmetteur. Reste que cela demande de générer une différence de concentration en ions H+, grâce à des pompes ioniques situées à la surface des vésicules.

A ce propos, toute modification du pH à l'intérieur des vésicules a tendance à empêcher le chargement des neurotransmetteurs dedans. Diverses drogues, comme l'amphétamine, fonctionnent grâce à cela.

Les transporteurs les plus importants dans la suite du chapitre sont les transporteurs de recapture, qui permettent de recycler les neurotransmetteurs. Par recycler, on veut dire qu'ils sont captés de la fente synaptique, pour retourner dans le neurone, et être remis dans les vésicules synaptiques. Pour cela, il faut les faire rentrer dans le neurone, ce qui est le rôle d'une molécule de type "transporteur de recapture", qui traverse la membrane du neurone.

Il existe des transporteurs de recapture pour les petits neurotransmetteurs, notamment les monoamines (histamine et mélatonine exclus), le glutamate, le GABA, et quelques autres. Par contre, il n'y a pas de système de recapture pour les gros neurotransmetteurs. Les neuropeptide sont notamment dégradés dans la fente synaptique. Étrangement, il en est de même pour l'histamine et l'acetylcholine, comme le verra dans la suite.

Les transporteurs de recapture utilisent de l'énergie pour recapturer un neurotransmetteur, énergie qui est fournie par la sortie d'ions du neurone. La majorité des transporteurs de recapture font en réalité un échange : un neurotransmetteur rentre, des ions sortent. Mais cela implique qu'il y a un gradient d'ions entre l'intérieur et l'extérieur du neurone. Si ce n'est pas le cas, il arrive que les transporteurs de recapture fonctionnent à l'envers, à savoir qu'ils font sortie les neurotransmetteurs, qui passent de dans le neurone à l'extérieur. Mais cela demande quelques conditions biochimiques bien précises. Les cellules amacrine de la neurone utilisent cette propriété à leur avantage, pour libérer les neurotransmetteurs sans utiliser de vésicules synaptiques.

Les transporteurs de recapture et les auto-récepteurs n'ont pas exactement la même fonction, mais se ressemblent sur un point : ils empêchent un neurone de saturer une synapse en neurotransmetteur. Les transporteurs de recapture enlèvent les neurotransmetteurs en excès, les auto-récepteurs empêchent cet excès en réduisant l'émission des neurotransmetteurs. Leurs rôles sont donc complémentaires. Les neurotransmetteurs qui ne sont pas recyclés ont généralement des auto-récepteurs dédiés, et ceux sans auto-récepteurs ont un système de recapture. Les exceptions sont les gros neurotransmetteurs, qui se reposent uniquement sur leur système de dégradation.

Les récepteurs aux monoamines

Les mono-amines ont chacune plusieurs récepteurs dédiés. Ainsi, il existe des récepteurs différents pour l'histamine, la dopamine, la sérotonine, ou la noradrénaline.

Les récepteurs histaminergiques

Il existe quatre récepteurs à l'histamine, nommés récepteurs H1, H2, H3 et H4, et l'existence de transporteurs pour la recapture est supposée. Mais seuls les récepteurs H1 et H3, deux récepteurs métabotropes, sont présents dans le cerveau. Les récepteurs H1 sont des récepteurs post-synaptiques, à savoir qu'on les trouve sur les dendrites des neurones. Les récepteurs H3 sont eux surtout des récepteurs pré-synaptiques, à savoir qu'on les trouve sur les axones.

L'action des récepteurs H1 semble être liée à l'état de veille, avec une action annexe sur l'anxiété. Leur activation stimule l'éveil et améliore la vigilance, au prix d'une augmentation possible de l'anxiété et la nervosité. À l'inverse, leur inhibition a un effet somnifère et anxiolytique.

Les récepteurs H3 sont des auto-récepteurs inhibiteurs. En clair, l'activation des récepteurs H3 pré-synaptiques réduit la libération de l'histamine par le neurone pré-synaptique. Elle impacte aussi la libération d'autres neurotransmetteurs, comme les monoamines et l'acétylcholine.

Les récepteurs dopaminergiques

Il existe 5 types de récepteurs à la dopamine, tous métabotropes, respectivement nommés récepteurs D1, D2, D3, D4 et D5. Ils sont classés en deux types : les D1-like et D2-like. La classe des récepteurs D1-like comprend le récepteur D1 et D5, alors que les récepteurs de type D2-like comprennent les récepteurs D2, D3 et D4. Les récepteurs D1-like sont tous des récepteurs post-synaptiques, qui servent à la transmission du potentiel d'action. Par contre, les D2-like peuvent se trouver sur les neurones pré- comme post-synaptique. Les récepteurs D2 pré-synaptiques servent d'auto-récepteurs, afin de moduler l'émission de dopamine dans la fente synaptique.

Au-delà des récepteurs à la dopamine proprement dit, d'autres récepteurs existent. Les neurones peuvent recycler la dopamine qu'ils émettent. Ils disposent pour cela d'un transporteur de recapture, qui récupère la dopamine présente dans la synapse. La dopamine captée par ce transporteur est alors recyclée, soit en étant brisées en molécules élémentaires, soit en étant réincorporée dans des vésicules synaptiques. Ce transporteur de recapture de la dopamine est aussi appelé le récepteur DAT (DopAmine Transporter), terme que nous utiliserons dans la suite. Certains médicaments, les inhibiteurs de la recapture de la dopamine, empêchent ce récepteur de fonctionner. La dopamine ne pouvant être recapturée, le taux de dopamine augmente dans les synapses. Cela permet de signer des maladies causées par un manque de dopamine dans les synapses, comme la maladie de Parkinson.

Les récepteurs adrénergiques

Noradrénaline et la noradrénaline se fixent aux mêmes récepteurs adrénergiques, ce qui explique que les deux ont plus ou moins le même effet sur les neurones. Ils sont au nombre de cinq et se regroupent dans deux classes aux doux noms de récepteurs alpha et récepteurs bêta. On distingue ainsi les récepteurs $\alpha _{1}$ , $\alpha _{2}$ , $\beta _{1}$ , $\beta _{2}$ et $\beta _{3}$ . Là encore, on trouve de plus un transporteur de recapture, appelé NET.

Les récepteurs $\alpha$ et $\beta$ sont localisés en divers endroits dans les synapses. Sur le neurone post-synaptique, on trouve tous les récepteurs $\alpha$ et $\beta$ , sans exceptions. Par contre, le neurone pré-synaptique possède lui aussi des récepteurs adrénergiques sur sa membrane de surface. Ces récepteurs pré-synaptiques adrénergiques sont tous des récepteurs de type $\alpha _{2}$ .

En-dehors du cerveau, ces récepteurs se trouvent sur les muscles, où ils sont impliqués dans la contraction et la relaxation musculaire. Les récepteurs béta se trouvent aussi dans le cœur, et ils sont la cibles des médicaments béta-bloquants. Pour ce qui est du cerveau, les récepteurs $\alpha _{1}$ et $\alpha _{2}$ sont les plus présents, avec une minorité de récepteurs $\beta$ . Les récepteurs $\alpha _{1}$ et beta sont excitateurs, alors que les récepteurs $\alpha _{2}$ sont des auto-récepteurs inhibiteurs. Leur activation réduit la libération de noradrénaline par le neurone pré-synaptique, mais aussi de neurotransmetteurs comme la dopamine ou la mélatonine.

Les récepteurs sérotoninergiques

Les récepteurs à la sérotonine sont présents à des degrés divers dans diverses zones du cerveau et du reste du corps. Ils sont au nombre de 13 et sont classés en 7 types qui portent les noms de récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7. Leur nombre de 13 récepteurs différents s'explique par le fait que les récepteurs 5-HT1 et 5HT2 possèdent plusieurs sous-types, respectivement appelés récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F et 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C. À l'exception du récepteur 5-HT3, tous sont des récepteurs métabotropes. Ceux-ci ont des effets très divers, certaines facilitant l'entrée de potassium dans la cellule, tandis que d'autres en facilitent la sortie. Seul le récepteur 5-HT3, ionotrope, a un rôle clair : il facilite l'entrée de calcium et de potassium dans la cellule.

Ces différents types de récepteurs sont répartis dans le cerveau, certaines aires étant riches en un type de récepteurs et pauvre en d'autres. Par exemple, certaines aires cérébrales sont riches en récepteurs 5HT3, mais pauvres en autres récepteurs. La conséquence est que les agonistes/antagonistes de chaque type de récepteur ont des effets neurologiques ou psychiatriques différents. Par exemple, les antagonistes du récepteur 5HT3 vont surtout agir sur les aires cérébrales du vomissement, mais assez peu sur les aires liées à la cognition ou la perception. Ils font de bons antiémétiques, mais n'ont pas d'autre effet neuropsychiatriques notables. Par contre, les agonistes des récepteurs 5HT2A activent le cortex visuel et les aires liées à la cognition. Leur effet principal est avant tout délirant et hallucinogène, mais ils ont aussi un effet euphorisant assez marqué. Le LSD est justement un antagoniste des récepteurs 5HT2A, ce qui explique le fait qu'il entraîne des troubles de la perception, de l'euphorie, ainsi que des délires et hallucinations.

Le récepteur 5HT-1A est un récepteur inhibiteur, à savoir qu'il réduit la polarisation du neurone et réduit son émission de potentiel d'action. Dans certaines aires du cerveau, il agit comme un auto-récepteur pré-synaptique. Dans d'autres, ils sert d'hétéro-récepteur post-synaptique.

La sérotonine est recapturée par des récepteurs pré-synaptiques, qui captent la sérotonine dans la synapse. Le but de ces récepteurs SERT est de capter la sérotonine relarguée dans la synapse pour la recycler ou la mettre en réserve. Comme avec la dopamine, il existe des médicaments qui bloquent ce transporteur, afin d'augmenter le taux de sérotonine intra-synaptique. Ces médicaments, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, diminuent la recapture de la sérotonine afin de saturer les synapses de sérotonine. Ils sont utilisés comme anti-dépresseurs et anxiolytiques, mais aussi pour soigner les troubles obsessionnels-compulsifs et d'autres pathologies psychiatriques.

Les récepteurs mélatoninergiques

Il existe plusieurs récepteurs à la mélatonine, qui sont classés en trois : les récepteurs MT1, MT2 et MT3. Ce sont tous des récepteurs couplés à des protéines G. Le récepteur MT1 est exprimé dans le cerveau, alors que le MT2 est présent uniquement dans la rétine. Le récepteur MT3 n'est présent que dans le cerveau de certains animaux, mais est absent chez les mammifères.

Une différence importante entre les deux récepteurs MT1 et MT2 s'observe quand on expose un neurone mélatoninergique à des doses physiologiques de mélatonine durant de longues périodes. Pour le récepteur MT1, il n'y a pas d'adaptation, contrairement au récepteur MT2. Concrètement, cela veut dire que est que le récepteur MT1 garde une sensibilité constante à la mélatonine alors que le récepteur MT2 se désensibilise rapidement. De plus, le nombre de récepteurs MT1 reste le même (il n'y a ni disparition ni ajout), alors qu'inversement, le nombre de récepteur MT2 à la surface d'un neurone s'adapte en fonction des doses. Quand un neurone mélatoninergique est exposé à des doses assez fortes durant longtemps, les récepteurs MT2 quittent la membrane cellulaire et sont internalisés dans le neurone.

Pour résumer, les récepteurs MT2 se désensibilisent et s'internalise rapidement, alors que les récepteurs MT1 ne le font pas. Cela explique pourquoi il n'y a pas de phénomènes de tolérance (quand un médicament perd de l'effet quand on l'utilise longtemps) pour la mélatonine, du moins pour les effets sur le cerveau riche en récepteurs MT1. En soi, la désensibilisation et l'internalisation sont deux phénomènes très courants chez les récepteurs aux protéines G et il est assez intéressant que le récepteur MT1 en soi épargné.

Le récepteur TAAR1 (Trace amine-associated receptor 1)

Le récepteur TAAR1 est un récepteur qui se lie à la plupart des monoamines. Par monoamine, on se limite pas aux monoamines classiques comme la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Le récepteur TAAR1 est aussi sensible à des dérivés comme la tryptamine, la phenethylamine, la tyramine, l'octopamine, etc. Pour rappel, ces composés sont appelés des trace amines, et sont des produits du métabolisme de la sérotonine ou des catécholamines. La tryptamine est un dérivé de la sérotonine. Les autres trace amine sont des dérivés des catécholamine et/ou de la phénylalanine.

Le récepteur TAAR1 est sensible à toutes les monoamines, classiques comme trace amine. Il est impliqué dans la modulation de ces neurotransmetteurs, à savoir qu'il veille à ce que les neurones ne saturent pas leurs synapses avec. Il est présent dans tous les neurones monoaminergiques, qu'ils soient serotoninergiques, adrénergiques, dopaminergiques ou histaminergiques. Fait très étrange, c'est un récepteur intracellulaire, c'est à dire présent dans le neurone ! Tous les autres récepteurs que nous avons vu et verrons, sont situés à la surface des neurones, pas dedans ! A vrai dire, ce n'est pas un récepteur synaptique proprement dit, car il n'est pas accesible depuis une synapse, car planqué dans le neurone.

Les trace amine activent le récepteur TAAR1, avec une grande efficacité. Les monoamines activent aussi ce récepteur, mais avec une efficacité bien plus faible. De plus, les monoamines doivent rentrer dans le neurone pour activer ce récepteur, ce qui est assez compliqué. Certes, les transporteurs de recapture permettent à un peu de sérotonine/dopamine/noradrénaline de rentrer dans les neurones, mais pas en grandes quantités. Les trace amine n'ont pas ce problème, car elles sont produites dans le neurone, suite au métabolisme des monoamines classiques.

L'activation du récepteur TAAR1 entraine des effets décrits comme "similaires aux amphétamines", pour de très fortes doses. Pour rappel, les amphétamines sont des stimulants aux effets sur la dopamine et la noradrénaline. Précisons qu'il ne faut pas confondre l'amphétamine et les amphétamines. L'amphétamine correspond à une molécule bien précise, illustrée ci-dessous. Par contre, les amphétamines regroupent l'amphétamine proprement dite et ses dérivés. Autrement dit, il ne faut pas confondre la molécule proprement dite avec la classe de molécules dont elle est le parent.

Leur action est bien connue, pour ce qui est des neurones dopaminergiques/noradrénergiques. Les récepteurs TAAR1 agissent sur les récepteurs DAT et NET, les transporteurs de recapture de la dopamine et de la noradrénaline. Ils induisent l'internalisation de ces récepteurs, à savoir qu'ils sont avalés dans le neurone et ne peuvent plus faire leur travail. De plus, pour ceux qui restent à la surface du neurone, ils ne recapturent pas la dopamine/noradrénaline. Pour résumer, l'activation du récepteur TAAR1 entraine une réduction de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline.

Il faut cependant préciser que les récepteurs DAT/NET ne sont pas vraiment bloqués. En réalité, ils fonctionnent en sens inverse : au lieu de recapturer la dopamine/noradrénaline, ils l'émettent. L'effet est cependant assez faible, car il y a peu de dopamine/noradrénaline libre dans un neurone, elle est censée être séquestrée dans les vésicules synaptiques. L'activation du récepteur TAAR1 a donc un second effet : une émission facilitée de dopamine/noradrénaline dans la synapse.

Leur effet sur la sérotonine est censé être similaire, mais est plus faible. Le récepteur TAAR1 a l'air d'avoir un effet majoritairement concentré sur les catécholamines.

Les amphétamines ont les mêmes effets, pour une raison simple : elles activent le récepteur TAAR1, comme les trace amine. Mais elles ont aussi quelques effets complémentaires. Notamment, elles entrent dans les vésicules synaptiques et en modifient le pH. Le résultat est que la dopamine/noradrénaline est expulsée des vésicules, puis évacuée par les récepteur DAT/NET qui fonctionnent en sens inverse. De plus, les amphétamines entrent dans les neurones en passant par les récepteurs DAT/NET. Elles font donc concurrence avec la dopamine/noradrénaline pour l'accès au transporteur de recapture, ce qui gène la recapture de la dopamine. Il s'agit là d'un second effet dopaminergique : une inhibition, dite compétitrice, de la recapture de la dopamine.

Les récepteurs à l'acétylcholine

L'acétylcholine peut se lier à deux types de récepteurs : les récepteurs muscariniques et nicotiniques. Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs ionotropes, alors que les récepteurs muscariniques sont métabotropes. Les récepteurs muscariniques sont au nombre de 5 et sont nommés M1, M2, M3, M4 et M5 ; les récepteurs M2 sont des auto-récepteurs. Il n'y a pas de transporteurs pour la recapture de l'acétylcholine proprement dite, mais les récepteurs CT peuvent recapturer la choline, un précurseur de l'acétylcholine.

Les récepteurs de l'acétylcholine ont une structure qui ressemble beaucoup à celle des récepteurs de l'histamine. Différentes analyses ont montré que près de 50% de la structure de ces récepteurs est partagée, identique entre récepteurs cholinergiques et histaminergiques. Il faut dire que l'histamine et l'acétylcholine ont une structure chimique assez semblable et il n'est pas étonnant que cela se répercute sur la forme de leurs récepteurs respectifs. Une conséquence de cela est que les médicaments qui agissent sur les récepteurs histaminergiques vont aussi agir sur les récepteurs cholinergiques et réciproquement. L'effet exact dépend de la dose, du médicament, du récepteur, etc. Mais il existe et peut avoir des implications pharmacologiques. Les effets secondaires des anti-histaminiques sont par exemple liés à leur effet inhibiteur sur les récepteurs cholinergiques.

Les récepteurs muscariniques

Les récepteurs muscariniques sont des récepteurs métabotropes, sensible aussi bien à l'acétylcholine qu'à la muscarine (d'où leur nom), liés à un canal ionique perméable au potassium. Il en existe 5 types connus à l'heure actuelle, qui sont appelés les récepteurs M1, M2, M3, M4 et M5. Les récepteurs M1, M3 et M5 seraient excitateurs, alors que les récepteurs M2 et M4 seraient inhibiteurs. Ils sont sensibles à différents agonistes ou antagonistes.

La muscarine est le premier agoniste identifié par les scientifiques ce qui explique le nom donné au récepteur. Celle-ci agit majoritairement sur le système nerveux périphérique (elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique à de faibles concentrations), pas trop sur le système nerveux central. Elle entraine une hyper-salivation, une augmentation des sécrétions lacrymales, une hyper-sudation, vomissements et diarrhées, augmentation des urines, sur-sécrétion gastrique, etc. On peut résumer ses effets sur le système périphérique par une hypersécrétion, que ce soit pour les larmes, le suc gastrique, l'urine, la transpiration et bien d'autres. À de plus fortes doses, elle agit sur le cerveau, ce qui peut entraîner une fièvre, des tremblements et des convulsions.

Les récepteurs nicotiniques

Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs ionotropes, perméables aux ions sodium et potassium. Ils sont sensibles à la nicotine, d'où leur nom. Le récepteur nicotinique est composé, comme les récepteurs muscariniques, de cinq unités disposées en cercle autour du pore central, le tout ayant une structure semblable aux récepteurs GABA-A. Le récepteur nicotinique contient quatre unités différentes, dont une est en double. Elles portent les noms d'unités alpha, bêta, delta et epsilon, l'unité alpha étant en double. La molécule d'acétylcholine se lie aux deux unités alpha, à raison d'une molécule par unité : il faut donc que deux molécules d'acétylcholine se lient au récepteur pour que le pore s'ouvre. Cela explique que le récepteur soit assez peu sensible, dans le sens où il faut que la concentration en acétylcholine dans la synapse soit très forte pour qu'il s'ouvre.

Chez les vertébrés, il existe plusieurs types de récepteurs nicotiniques et leur classification n'est pas simple. Les différences entre les types et sous-types sont liés aux unités alpha, bêta, delta et epsilon. En effet, il existe plusieurs formes d'unité alpha, bêta, epsilon et gamma, qui se retrouvent à des degrés différents suivant le type de récepteur. Dans les grandes lignes, il existe deux types principaux de récepteurs nicotiniques, qui portent les noms de récepteurs N1 et N2. Les récepteurs N1 sont présents surtout dans le système nerveux, alors que les récepteurs N2 sont localisés uniquement sur les muscles (plus précisément sur les synapses entre muscles et neurones moteurs). Ce qui leur vaut respectivement les noms de récepteurs de type neuronal et musculaire. Les récepteurs N1 sont perméables au sodium et au potassium, alors que les récepteurs N2 semblent surtout être perméables au sodium uniquement. Précisons qu'il existe trois sous-types de récepteurs N1, notés types I, II et III, ce dernier étant lui aussi subdivisé en trois sous-types.

Récepteurs de type neuronal					Récepteurs de type musculaire
I	II	III			IV
α9, α10	α7, α8	1	2	3	α1, β1, δ, γ, ε
α9, α10	α7, α8	α2, α3, α4, α6	β2, β4	β3, α5	α1, β1, δ, γ, ε

Outre l'acétylcholine, les récepteurs nicotiniques réagissent à d'autres molécules : la nicotine et le curare sont les plus communs. Là où la nicotine est un agoniste du récepteur, le curare en est un antagoniste.

Le curare n'agit que sur les muscles, vu qu'il ne peut pas atteindre le cerveau (en termes techniques, il ne peut pas traverser la barrière hématoencéphalique). L'effet du curare est un relâchement musculaire, les muscles ayant alors des difficultés à se contracter. Cela peut aller jusqu'à une paralysie complète. Cette paralysie musculaire entraîne, à fortes doses, un arrêt des muscles respiratoires, ce qui peut entraîner la mort. Cet effet de paralysie est parfois recherché. En effet, le curare (ou du moins des molécules dérivées) est utilisé lors des anesthésies générales, afin de décontracter totalement les muscles pour faciliter une chirurgie quelconque. Évidemment, cette anesthésie par le curare est complétée par une assistance respiratoire, pour compenser l'arrêt respiratoire.

La nicotine, au contraire du curare, agit aussi bien sur le cerveau que sur les autres organes. Les neurones sensibles à la nicotine sont essentiellement des neurones dopaminergiques, impliqués dans ce qu'on appelle le système de récompense(on l'abordera dans un chapitre ultérieur). Dans les grandes lignes, la nicotine induit une production supplémentaire de dopamine. L'effet est donc une légère euphorie, couplée à une sensation de plaisir. Un autre effet à court-terme sur le cerveau est son effet stimulant : il améliore la concentration et l'attention, du moins sur le court-terme. À plus long-terme, elle entraîne une dépendance, en lien avec son action sur les neurones dopaminergiques.

Les récepteurs du glutamate

Les récepteurs du glutamate sont assez nombreux, certains étant ionotropes et d'autres des récepteurs couplés aux protéines G. Trois d'entre eux sont des récepteurs ionotropes : les récepteurs NMDA, kaïnate et AMPA. La majorité des synapses glutaminergiques possèdent à la fois des récepteurs NMDA et AMPA, mais certaines synapses pourraient n'avoir que des récepteurs NMDA. Il faut noter que certains récepteurs au glutamate se lient non seulement au glutamate, mais aussi à la glycine ou à la molécule de NMDA.

Les récepteurs NMDA

Le récepteur NMDA est un récepteur ionotrope activé par le glutamate, la glycine et la molécule de NMDA. Leur canal ionique laisse passer en priorité l'ion calcium, ainsi que les ions potassium et sodium, dans une moindre mesure. Ces ions étant chargés positivement, l’ouverture de ces canaux entraîne naturellement une augmentation du potentiel membranaire. Il s'agit de récepteurs qui, une fois ouvert, permettent de polariser le neurone, ce qui explique que le glutamate soit un neurotransmetteur excitateur.

Le fait que ceux-ci laissent entrer le calcium dans la cellule explique le fait que le glutamate soit excito-toxique à forte dose. En effet, le calcium est un poison pour les cellules, à forte dose. Une sur-activation des récepteurs NMDA permet à de fortes doses de calcium de rentrer dans la cellule, d'où un effet toxique sur les neurones.

Il faut noter que le glutamate et la glycine ne se lient pas au récepteur au même endroit, mais à des zones différentes de la molécule du récepteur. La première zone permet à une molécule de glutamate de se lier au récepteur. La molécule de glycine peut se lier sur un second site. Un troisième site permet de fermer le pore, même si les deux autres sites sont effectivement occupés par du glutamate ou de la glycine. Divers neurostéroïdes sont des modulateurs allostériques du récepteur NMDA, comme la DHEAS. Certains sont des modulateurs positifs (excitateurs), d'autres des modulateurs négatifs (inhibiteurs).

Il faut préciser que le pore peut parfois être bloqué par une molécule, empêchant le récepteur de fonctionner. Généralement, les récepteurs NMDA sont occupés par un ion magnésium, qui bloque le pore. Le récepteur NMDA ne peut s'ouvrir que si l'ion magnésium est dégagé du pore, ce qui n'arrive que quand le neurone est suffisamment dépolarisé.

Les récepteurs ionotropiques AMPA et kaïnate

Les récepteurs kaïnate et récepteurs AMPA sont des récepteurs ionotropes perméables au sodium et au potassium. Ils sont sensibles au glutamate, mais aussi à d'autres molécules. Les récepteurs kaïnate sont sensibles aux molécules de kaïnate (d'où leur nom), alors que les récepteurs AMPA sont sensibles à la molécule d'AMPA. Les récepteurs kaïnate sont moins connus que les récepteurs AMPA, qui sont eux plus nombreux dans le cerveau.

Les récepteurs AMPA sont excitateurs et participent à la transmission du potentiel d'action, comme tout hétéro-récepteur. Les récepteurs AMPA sont plus rapides que les récepteurs NMDA, dans le sens où ils réagissent plus vite aux molécules de glutamate et qu'ils s’éteignent plus vite. Ce qui explique que les récepteurs AMPA et NDMA soient présents dans les mêmes synapases, ils sont complémentaires et ont une dynamique différente.

Les récepteurs kaïnate sont eux localisés à la fois sur le neurone post-synaptique, mais aussi sur le neurone pré-synaptique. Leur rôle est nettement moins bien connu, il est possible que les récepteurs kaïnate pré-synaptiques servent d'auto-récepteurs inhibiteurs. À l'appui de cette hypothèse, il faut signaler qu'une inhibition de ces récepteurs par le kaïnate entraine des crises d'épilepsie.

Au niveau chimique, les trois récepteurs AMPA, NMDA et kaïnate sont composés de quatre unités, assemblées ensemble pour former le récepteur final. Les récepteurs ionotropes sont donc appelés des tétramères, tétra- pour quatre, mères pour unités chimiques. Les unités en question peuvent être identiques, ce qui donne un homo-mère, ou différentes, ce qui donne un hétéro-mère. Les différentes unités sont au nombre de 4 pour le récepteur AMPA, 5 pour le récepteur kaïnate, contre 7 pour le récepteur NMDA. Si vous vous dites que les nombres ne collent pas avec le fait que ces récepteurs sont des tétramères, c'est normal, l'explication du pourquoi suit.

Prenons l'exemple du récepteur kaïnate. Les cinq unités possibles portent les noms de GluK1, GluK2, GluK3, GluK4 et GluK5. Diverses combinaisons sont possibles. Il est possible de créer des récepteurs composés uniquement d'unités GluK1, ou uniquement d'unités GluK2, et enfin uniquement d'unités GluK3. Il y a donc trois homo-mères possibles. Il est aussi possible de mixer GluK1, GluK2 et GluK3 dans le même récepteur, à des degrés divers. Enfin, les unités GluK4 et GluK5 doivent impérativement être associées à des unités GluK1-GluK2-GluK3 pour former un récepteur.

Le récepteur AMPA est lui composé de quatre unités appelées GRIA1, GRIA2, GRIA3 et GRIA4 (GluA4/GluRA-D2). Les termes GluA1/GluR1, GluA2/GluR2, GluA3/GluR3, et GluA4/GluRA-D2. sont aussi utilisés. Il existe des récepteurs AMPA homo-mères, composés soit uniquement d'unités GluA1, soit d'unités GluA2, soit d'unités GluA3, soit d'unités GluA4. Mais les plus nombreux sont des hétéromères composés en mélangeant quatre unités parmi les quatre précédentes. Par exemple, il y a des récepteurs avec deux unités GluA1, une unité GluA3 et une unité GluA4. D'autres ont deux unités GluA1 et deux unités GluA2. Bref, les possibilités sont nombreuses.

Les récepteurs métabotropes du glutamate

En plus des récepteurs précédents, qui sont ionotropes, il existe plusieurs récepteurs métabotropes du glutamate. Ils sont appelés les récepteurs mGluR, abréviation de metabotropic Glutamate Receptor. Il y en a 8 de connus à l'heure où j'écris ces lignes, nommés de mGluR1 à mGluR8. Ils sont tous présents dans le cerveau à des degrés divers. Le récepteur mGluR6 est surtout présent dans la rétine, une mutation de ce récepteur cause une forme spécifique très rare de cécité.

Ils sont classés en trois groupes, suivant des critères à la fois chimiques, fonctionnels et pharmacologiques. Le premier groupe regroupe les récepteurs mGluR1 et mGluR5, le second groupe regroupe les récepteurs mGluR2 et mGluR3, le troisième groupe regroupe les autres récepteurs. Le premier groupe regroupe des récepteurs excitateurs, alors que les groupes 2 et 3 regroupent des récepteurs inhibiteurs. Leur effet à l'intérieur du neurone se distingue aussi entre le groupe 1 et les deux autres. Le premier groupe entraine l'activation de la phospholipase C, alors que les groupes 2 et 3 causent l'activation de l'AMP cyclique.

Les trois groupes ne sont pas sensibles de la même manière aux molécules qui s'y lient, en dehors du glutamate. Mais la différence principale est surtout fonctionnelle. Les récepteurs du groupe 1 sont des récepteurs post-synaptiques, alors que les deux autres groupes sont pré-synaptiques. Les récepteurs mGluR1 et 5 sont des hétéro-récepteurs excitateurs, qui sont impliqués dans la transmission du potentiel d'action et dans la plasticité synaptique. Par contre, les autres groupes servent plutôt d'auto-récepteurs du glutamate.

Les transporteurs de recapture du glutamate

La recapture du glutamate est en premier lieu une recapture indirecte par les cellules gliales. Elles recapturent le glutamate, puis le en glutamine. La glutamine ainsi produite est alors larguée par les cellules gliales, puis capturée par les neurones grâce à un transporteur de recapture de la glutamine. Et les neurones utilisent la glutamine recapturée pour synthétiser à nouveau du glutamate. L'ensemble porte le nom de cycle Glutamate–glutamine (Glutamate–glutamine cycle en anglais). Il existe une voie secondaire, où a recapture du glutamate est faite par les neurones, mais elle a une importance mineure, la majeure partie de la recapture étant le fait des cellules gliales.

La recapture du glutamate par les cellules gliales est réalisée grâce à des transporteurs dédiés, appelés les excitatory amino acid transporter (EAAT). Il en existe 5, nommés EEAT1, EEAT2, EEAT3, EEAT4 et EEAT5. Les deux premiers sont localisés sur les cellules gliales, et notamment sur les astrocytes. Le EEAT2 est le transporteur principal, EEAT1 a un rôle plus secondaire. Les transporteurs EEAT 3 et 4 sont eux localisés sur les neurones. Le EEAT5 est lui présent uniquement dans les neurones de la rétine.

Synapse glutamatergique, localisation du transporteur EEAT1.

Aparté : les synapses silencieuses

La plupart des synapses glutaminergiques ont une activité synaptique soutenue, de nature excitatrice. Mais certaines synapses glutaminergiques ont la particularité d'être inactives dans des conditions physiologiques normales, d'où leur nom de synapse silencieuse. Ces synapses sont très courantes lors du développement du cerveau et peuvent être vue comme des synapses immatures. La plupart disparaissent au cours du développement et se transforment en synapses normales. Il reste cependant quelques synapses de ce type dans le cerveau adulte, dans une aire cérébrale appelée l'hippocampe. Elles auraient un rôle à jouer dans la mémorisation, mais rien de bien certain à l'heure actuelle.

Une hypothèse suppose que les synapses silencieuses ne possèdent que des récepteurs NMDA, mais pas de récepteurs AMPA. Elles peuvent cependant évoluer en synapses normales, si des récepteurs AMPA apparaissent dans de telles synapses. Si l'hypothèse semble valide pour un grand nombre de synapses silencieuses, et explique de nombreuses observations physiologiques, quelques synapses semblent ne pas coller à cette explication. Une explication alternative est que les synapses silencieuses sont des synapses normales, avec des récepteurs NMDA et AMPA, mais que le neurone pré-synaptique émet trop peu de glutamate dedans. Les faibles quantités de glutamates émises dans la synapse peuvent activer les récepteurs NMDA, mais pas les récepteurs AMPA. En effet, les récepteurs NMDA sont plus sensibles au glutamate que ne le sont les récepteurs AMPA. Si du glutamate est émis à des concentrations adéquates, les récepteurs NMDA s'activent mais pas les récepteurs AMPA. Le résultat est alors insuffisant pour exciter le neurone post-synaptique, d'où le fait que la synapse reste silencieuse.

Les récepteurs du GABA

Le GABA peut agir sur deux récepteurs, qui portent le nom de récepteur GABA-A et GABA-B. Les premiers sont ionotropes, tandis que les seconds sont métabotropes. Ces deux récepteurs sont notamment la cible de l'alcool (l'éthanol, pour être précis), ainsi de divers somnifères, comme les benzodiazépines et barbituriques. Ils sont aussi la cible des neurostéroïdes.

Les récepteurs GABA-A

Le récepteur GABA-A est un récepteur qui laisse passer les ions chlore. Dans le cerveau d'un adulte, ce récepteur permet l'entrée de chlore dans la cellule, ce qui l'hyperpolarise, d'où le caractère inhibiteur du GABA. Mais dans le cerveau en développement, les neurones sont plus chargés en chlore que le milieu extérieur : le récepteur va permettre la sortie du chlore des neurones, ce qui entraine un effet excitateur !

Les récepteurs GABA-A sont formés par l'assemblage de plusieurs unités, des morceaux de la molécule finale. Il existe plusieurs types d'unités différentes, les principales étant appelées alpha, bêta et gamma. Tous les récepteurs GABA-A se forment en assemblant 5 unités ensemble, les unités n'étant forcément identiques. Un récepteur GABA-A typique est constitué de deux unités alpha, deux unités bêta et une autre unité (généralement gamma, mais pas toujours). Mais les unités en question varient beaucoup d'un récepteur à l'autre, la seule contrainte étant qu'il semble que tous aient au moins une unité alpha et une unité bêta. On dit que le récepteur GABA-A est un hétéro-penta-mère : mère pour dire que la molécule est formée par assemblage de sous-molécules, hétéro- pour dire que les unités d'un récepteur ne sont pas identiques, et penta- pour dire qu'il y a cinq unités.

Le récepteur a des sites de fixation, des endroits où les molécules vont se fixer au récepteur. Ces sites de fixation sont spécifiques à une molécule précise, ce qui signifie qu'il y a un site de fixation du GABA, un site de fixation des barbituriques, un site de fixation des benzodiazépines, un site de fixation de l'éthanol, d'autres pour les neurostéroïdes, etc. Les sites de fixation pour le GABA se situent entre une unité alpha et une unité bêta. Les autres sites de fixation sont situés ailleurs et sont utilisées par d'autres molécules, comme certains anesthésiques, des médicaments appelés benzodiazépines, et quelques autres molécules. D'autres molécules, comme les neurostéroides ou l'alcool, se fixent sur certaines unités directement.

Sites de fixation des récepteurs GABA-A.

Chaque type d'unité a des sous-types, ce qui fait qu'il existe des unités alpha-1, alpha-2, beta-1, etc. En outre, il existe d'autres unités, en plus des unités alpha, beta et gamma : les unités delta, epsilon, pi, rho et thêta. Au final, la nomenclature des unités des récepteurs GABA est assez compliquée. Elle est résumée dans le tableau ci-dessous.

	Nombre de sous-types	Noms des sous-types d'unité
Alpha	Six sous-types	GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6, aussi nommés α1, α2, α3, α4, α5 et α6
Bêta	Trois sous-types	GABRB1, GABRB2, GABRB3, aussi nommés β1, β2, β3
Gamma	Trois sous-types	GABRG1, GABRG2, GABRG3, aussi nommés γ1, γ2, γ3
Pi	Pas de sous-type
Théta	Pas de sous-type
Oméga	Pas de sous-type
Epsilon	Pas de sous-type
Rho	Trois sous-types	GABRR1, GABRR2, GABRR3

Le récepteur GABA-A le plus commun contient deux unités alpha-1, deux unités bêta-2 et une unité gamma (gamma-1 ou 2, surtout 1). Il y a donc deux sites de fixation pour le GABA et un pour les benzodiazépines, comme montré ci-contre. Il faut noter que les différents récepteurs ont une fonction physiologique distincte, qui dépend des unités du récepteur. Par exemple, certains récepteurs GABA vont avoir un effet anxiolytique, d'autres un effet sédatif, d'autres un effet anti-convulsivant, etc. Typiquement, le rôle physiologique du récepteur a l'air de surtout dépendre des unités alpha, les plus étudiées. Les rôles connus sont les suivants : sédation et anti-épileptique pour l'unité alpha-1, anxiolytique pour les unités alpha-2 et alpha-3, mémoire pour le récepteur alpha-5, mal connu pour les autres. Quelques exemples sont donnés dans le schéma ci-dessous.

Le récepteur GABA-B

Le récepteur GABA-B est un récepteur métabotrope lié à des canaux ioniques au Potassium. L'entrée du Potassium hyperpolarise les neurones, ce qui fait que ces récepteurs GABA-B ont une action inhibitrice. C'est un hétéro-dimère, ce qui veut dire qu'il est composé de plusieurs unités différentes, comme beaucoup de récepteurs couplés à des protéines G. Il est composé de deux unités, appelées GB1 et GB2. L'unité GB1 existe en deux formes différentes, appelées GB1a et GB1b, ce qui fait que le récepteurs GABA-B existe lui aussi en deux formes distinctes.

Les deux formes sont localisées à des endroits différents. La forme GB1a est surtout localisé sur les neurones pré-synaptiques, au niveau des axones, et sert d'auto-récepteur inhibiteur. Il inhibe la libération/production de GABA. À l'opposé, la forme GB1b est localisé sur les neurones post-synaptiques, au niveau des dendrites. Il sert d'hétéro-récepteur inhibiteur.

Les récepteurs de recapture du GABA

En plus des auto-récepteurs GABA-B, il existe un système de recapture du GABA. Il implique des transporteurs de recapture du GABA, sans passage par un intermédiaire comme la glutamine. Les transporteurs de recapture du GABA sont assez nombreux. Il y en a une demi-douzaine environ, mais les plus présents dans le cerveau sont les deux transporteurs GABA transporter type 1 (GAT1), et GABA transporter type 3 (GAT3; SLC6A11).

La recapture du GABA par les neurones est réalisée par les neurones pré-synaptiques, qui expriment des transporteurs GAT1. Le GABA est recapturé, transporté dans le cytoplasme du neurone, puis remis dans les vésicules synaptiques directement.

Un second mécanisme de recapture est le fait des cellules gliales. Les cellules gliales peuvent capturer le GABA, pour le convertir en glutamine, qui est transférée vers les neurones grâce à un transporteur de recapture de la glutamine. La glutamine est alors utilisée pour synthétiser de nouveau du GABA dans le neurone. Le mécanisme ressemble beaucoup au cycle Glutamate–glutamine, sauf que le glutamate est remplacé par le GABA avec quelques réactions chimiques en plus. Aussi, on parle de cycle GABA-glutamine. Cette seconde voie de recapture utilise un transporteur GAT3, pas GAT1.

Pour résumer, GABA et glutamate ont un métabolisme partagé, ce qui se ressent sur les synapses glutaminergiques et GABAergiques. Une différence avec les autres neurotransmetteurs est l'absence de système de dégradation direct. Les monoamines sont dégradées dans la fente synaptique, l’acétylcholine est dégradée en choline, etc. Pas le GABA, pas le glutamate. Ils sont certes recyclés, mais pas dégradés. De plus, il y a deux voies de recyclage : une voie directe et une une voie indirecte. Avec la voie directe, le neurone s'occupe de la recapture. Les neurotransmetteurs sont remis dans les vésicules synaptiques, une voie indirecte. Avec la voie indirecte, ce sont les cellules gliales qui recapturent le GABA et le glutamate, pour les métaboliser en glutamine.

Les récepteurs opioïdes

Les récepteurs opioïdes sont sensibles aux substances opioïdes, qu'elles soient endogènes ou artificielles. Il existe plusieurs récepteurs opioïdes, les scientifiques ayant surtout étudié les trois récepteurs métabotropes $\mu$ , $\kappa$ et $\delta$ . Deux autres récepteurs, nommés zêta et récepteur à la nociceptine ont été identifiés, mais leur fonction et leur structure est moins bien connue.

Les types de récepteurs opioïdes

Les trois récepteurs $\mu$ , $\kappa$ et $\delta$ sont chacun codés par un seul gène, qui portent les noms de MOR pour mu, DOR pour delta et KOR pour kappa. L'étude des récepteurs opioïdes a fait de nombreux progrès une fois les trois gènes MOR, DOR et KOR découverts. Les scientifiques ont notamment réussi à désactiver ces gènes sur des souris génétiquement modifiées, ce qui a permis d'étudier la manière dont elles réagissent aux opioïdes exogènes ou endogènes. Grâce à ces études, on sait que chaque récepteur est activé par certains peptides opioïdes, mais pas tous. Par exemple, la morphine agit surtout sur les récepteurs mu, mais pas sur les récepteurs delta et kappa.

Le récepteur mu est très sensible aux enképhalines et aux bêta-endorphines, mais est peu activé par les autres peptides opioïdes. Il en existe trois sous-types, appelés $\mu _{1}$ , $\mu _{2}$ et $\mu _{3}$ , chacun d'entre eux réagissant différemment aux neuropeptides. Les canaux ioniques associés sont des canaux Calcium/potassium pour les récepteurs mu. L'activation du récepteur mu favorise la sortie de Potassium de la cellule, mais empêche l'entrée de Calcium dans le neurone.

Le récepteur Kappa est un récepteur métabotrope sensibles aux dynorphines.

Récepteurs	Mu	Delta	Kappa	Nocip
Enképhalines	X	X
Endorphines	X
Endomorphines	X
Dynorphines			X
Nociceptine				X

L'action des récepteurs opioïdes

Les récepteurs opioïdes sont tous inhibiteurs, leur action entrainant une réduction de l'activité du neurone. Ils ont tous une action analgésique, avec quelques actions annexes qui vont d'un effet anxiolytique à une action euphorisante, en passant par une addiction, selon les récepteurs. Les effets sont communs à tous les opioïdes.

Leur utilisation médicale la plus connue est de loin l'effet contre la douleur, l'analgésie. Les opioïdes sont utilisés pour lutter contre les douleurs chroniques ou très intenses. Cette action serait causée par son action au niveau du cerveau, dans les aires cérébrales de la perception de la douleur, aussi à une action au niveau de la transmission nociceptive dans la moelle épinière. Non seulement la douleur serait moins bien transmise, mais elle serait aussi atténuée par le cerveau.

Les opioïdes ont aussi un effet anxiolytique et sédatif manifeste. Autrefois, les opioïdes étaient utilisés pour calmer certaines formes d'anxiété et les troubles anxieux invalidants. Mais ce n'est plus le cas de nos jours, vu que les psychiatres disposent de médicaments bien plus sûrs, au potentiel addictif plus faible, avec des effets secondaires moins dangereux.

Ils ont aussi un effet euphorisant, recherché par les toxicomanes. L'origine de cet effet n'est pas très bien connue.

Les opioïdes agissent sur le centre respiratoire, en réduisant le rythme respiratoire. Ce qui entraine une dépression respiratoire mortelle lors d'overdoses.

Enfin, les opioïdes agissent sur le système nerveux entérique (le système nerveux du système digestif) en réduisant son activité spontanée. Le résultat est un ralentissement de la motricité digestive et une réduction des sécrétions digestives. L'effet final est une constipation chez les sujets sains et une réduction des diarrhées chez le patient diarrhéique. D'ailleurs, certains anti-diarrhéiques sont des opioïdes particuliers, qui n'entrent pas dans le cerveau (ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique). Un exemple est l'Immodium/Lopéramide, qui est un opioïde a action périphérique pure.

Leur effet sur les vomissements est manifeste à des doses assez fortes et provient d'une stimulation du centre du vomissement dans le tronc cérébral, ainsi que de leur effet sur la motricité digestive mentionné juste au-dessus.

Mu	Delta	Kappa
Dépression respiratoire
Réduction de la motilité digestive, constipation Effet émétique à fortes doses
Analgésie Anxiolyse, sédation Dépendance et addiction
Antidépresseur/euphorisant		Déprésseur de l'humeur/dysphoriant. Hallucinogène, dissociatif.
Contraction des pupilles (myosis)	Dilatation des pupilles (mydriase)	Contraction des pupilles (myosis)

Ils entrainent aussi un effet d'accoutumance, à savoir qu'il faut sans cesse augmenter les doses pour obtenir le même effet. D'où un effet addictif puissant qui explique que les opioïdes naturels ou synthétiques soient des drogues d'abus.

La tolérance aux opioïdes provient d'un phénomène de downregulation, qui survient lors d'une exposition chronique aux opioïdes. Les récepteurs, régulièrement saturés par leur neurotransmetteur, quittent la membrane par endocytose, à savoir qu'ils sont internalisés dans le cytosol. De plus, les récepteurs conservés à la surface du neurone se désensibilisent, ils deviennent de moins en moins sensibles au neurotransmetteur. Précisons que tout cela s'observe chez nombre de récepteurs aux protéines G, et même sur quelques autres.

La conséquence est qu'il faut une dose croissante d’opioïdes pour conserver la même activation et compenser la baisse du nombre de récepteurs. Les opioïdes endogènes, vus au chapitre précédent, ont un potentiel addictif très faible car ils sont dégradés très rapidement, en quelques minutes (ce qui n'est pas le cas des autres opioïdes).

Les récepteurs cannabinoïdes

Dans le chapitre sur les neurotransmetteurs, nous avons vu que le cerveau produisait des substances qui ressemblent chimiquement aux molécules du cannabis (au THC et au cannabidiol, pour être précis). Ces neurotransmetteurs sont appelés des endocannabinoïdes. Ils agissent des récepteurs dédiés, localisés dans le cerveau, le foie, les cellules immunitaires, et quelques autres tissus. C'est grâce à ces récepteurs que le principe actif du cannabis influence le comportement et la perception. L'ensemble des récepteurs, des endocannabinoïdes et des enzymes de fabrication/dégradation des endocannabinoïdes, est regroupé dans ce qu'on appelle le système endocannabinoïde.

Les récepteurs CB1 et CB2

Les scientifiques ont identifié deux récepteurs liés aux protéines G, qu'ils ont nommé récepteurs CB1 et CB2. Les deux sont presque identiques, avec une identité de près de 50% en termes d'acides aminés. Au niveau structural, les différences sont limitées : le récepteur CB1 est plus long, une de ses boucles est un peu plus grande, rien de plus. Chaque récepteur est codé par un unique gène, ceux-ci portant les doux noms de CNR1 (pour le récepteur CB1) et CNR2 (pour le récepteur CB2).

Les récepteurs CB1 et CB2 sont des récepteurs associés aux protéines G, ce qui signifie qu'ils agissent par un système de second messager assez complexe. Sans rentrer dans les détails, leur activation agit sur de nombreux canaux ioniques, principalement des canaux ioniques au Calcium et au Potassium. L'activation des récepteurs CB1 réduit l'entrée de Calcium dans les neurones, alors qu'elle augmente l'entrée du Potassium. De plus, l'action de ces récepteurs inhibe l'enzyme adenylyl cyclase et active l'enzyme nommée Mitogen-Activated Protein (MAP) kinase. Le tout altère l'émission des neurotransmetteurs par les neurones présynaptiques. L'émission du glutamate et du GABA serait la plus altérée, devant l'émission des monoamines. Pour résumer, les cannabinoïdes auraient un effet inhibiteur sur les neurones présynaptiques.

Le CB1 est localisé surtout dans le cerveau et le foie, alors que le récepteur CB2 est localisé dans le reste du corps. Le récepteur CB1 est exprimé dans le cerveau, alors que CB2 est surtout présent dans le système immunitaire. Précisons que les récepteurs CB2 sont exprimés par les cellules immunitaires cérébrales, la microglie. Mais force est de constater que le récepteur CB2 n'est pas exprimé par les neurones, sauf en quelques endroits assez localisés où on en trouve de faibles concentrations. Le récepteur CB1 est, quant à lui, exprimé dans de nombreuses régions du cerveau. Il est répartit dans tous le cerveau, avec une surexpression dans le cervelet, mais est absent du thalamus. Sa concentration est maximale dans le cervelet, comme le montre l'image ci-dessous.

Les cannabinoïdes n'ont pas le même profil d'action : certains agissent sur les deux types de récepteurs, d'autres seulement sur le CB1 et d'autres principalement sur le CB2. Compte tenu de la localisation des récepteurs CB1 et CB2, les molécules qui agissent sur le récepteur CB1 ont des effets neurologiques et psychiatriques assez marqués, alors que ceux qui agissent seulement sur les récepteurs CB2 n'ont pas de tels effets. L'action précise de ces molécules sur le système nerveux est encore mal connue, mais on suppose qu'elles diminuent l'activité de nombreuses synapses. Elles seraient impliquées dans la mémoire et la motricité, l'anxiété et la peur, ainsi que dans d'autres fonctions psychiatriques. Mais force est de constater que l'on ne sait pas grand-chose à leur sujet. Les chercheurs supposent qu'une activation régulière de ces récepteurs par le cannabis cause des modifications dans la traduction de l'ADN en protéines, pouvant déclencher des schizophrénies chez des personnes génétiquement prédisposées. Mais si ce mécanisme n'est pas encore validé, l'influence du cannabis sur le déclenchement de troubles schizophréniques est aujourd’hui parfaitement établie.

D'autres récepteurs aux cannabinoïdes ?

Il est possible que d'autres récepteurs cannabinoïdes existent, mais ils ne sont pas encore connus pour le moment. Quelques expériences sur des souris laissent en effet penser que le cannabis peut avoir un effet sur des souris où les récepteurs CB1 et CB2 sont inexistants. Grâce à des manipulations génétiques, il est possible de priver des souris de tout gène codant les récepteurs CB1 et CB2. Mais ces souris knock-out réagissent encore aux cannabinoïdes, malgré l'absence de tout récepteur identifié. La seule explication est que d'autres récepteurs endo-cannabinoïdes existent dans le cerveau, du moins chez les souris, mais qu'on ne les a pas encore découverts. Reste que ces études restent à confirmer et ne sont encore que des études préliminaires.

Quelques études semblent indiquer que le récepteur TRPV1 serait sensible à certains cannabinoïdes. Ce récepteur est connu pour son implication dans le toucher et plus précisément dans la sensation de chaleur et dans la douleur. Le récepteur TRVP1 s'active quand il est soumis à une température de plus de 44°C, ou quand on le soumet à un stimulus douloureux. Mais on ne le trouve pas que dans la peau, bien que ce soit là sa localisation principale, mais il est aussi présent dans le cerveau et la moelle épinière. D'autres récepteurs seraient liés aux endocannabinoïdes, comme les récepteurs orphelins GPR18, GPR55 et GPR119.

Les récepteurs aux neuropeptides

Les neuropeptides ont des récepteurs dédiés, que nous allons voir ensemble dans cette section. Ce sont tous des récepteurs aux protéines G, donc des récepteurs métabotropes. Ils sont beaucoup plus sensibles que ne le sont les autres neurotransmetteurs. Ils peuvent réagir à de faibles quantités de neuropeptides, là où les autres récepteurs demandent d'avoir une plus grande quantité de neurotransmetteur à faible poids moléculaire. La raison est que les neuropeptides étant compliquées à synthétiser et acheminer dans les synapses, elles sont sécrétées en petites quantités dans les synapses. Les récepteurs se sont adaptés à cela en étant plus sensibles.

Les neuropeptides servent de neuromodulateur, à savoir qu'elles augmentent ou réduisent l'efficacité de la transmission synaptique. Et cela a des conséquences assez intéressantes. Les neurones qui n'émettent que des neuropeptides sont très rares et représentent plus des exceptions qu'autre chose. Le cas général est qu'un neurone qui émet des neuropeptides émet à la fois des neurotransmetteurs classiques et des neuropeptides. Le cas général est que le neurone émet un neurotransmetteur classique, à faible poids moléculaire, et un neuropeptide. Les combinaisons fréquemment observées (dans des aires cérébrales très ciblées) sont la combinaison Substance P et sérotonine, le Neuropeptide Y avec la noradrénaline/adrénaline, le Vasoactive intestinal peptide avec l'acétylcholine, et quelques autres.

Les vésicules synaptiques des neurones sont de deux types : des petites vésicules avec seulement du neurotransmetteurs classique, et des grosses vésicules qui contiennent un mélange neuropeptide/neurotransmetteur classique. Si le neurone est stimulé avec des impulsions à faible fréquence, seules les petites vésicules fusionnent avec la membrane. L'émission se limite alors à des neurotransmetteurs classiques. Mais si la fréquence de stimulation est plus forte, les grosses vésicules fusionnent et le neurone émet des neuropeptides en plus.

Les récepteurs aux mélanocortines

Pour rappel, les mélanocortines sont des neuropeptides/hormones impliquées dans la réponse au stress, la régulation de l'appétit et quelques autres fonctions physiologiques. Elles sont synthétisées par clivage de la POMC (Pro-opiomélanocortine), avant d'être sécrétées par l'hypophyse. Elles sont au nombre de quatre : l'ACTH et les trois formes de l'hormone mélanotrope (alpha-, bêta- et gamma-MSH). Elles agissent sur des récepteurs spécialisés : les récepteurs aux mélanocortines.

Il existe cinq de ces récepteurs aux mélanocortines, qui sont nommés MCR1, MCR2, MCR3, MCR4 et MCR5. Ce sont tous des récepteurs aux protéines G.

Le récepteur MCR1 n'est pas exprimé par les neurones, mais par les cellules gliales, ainsi que dans les cellules immunitaires et quelques cellules de la peau (les mélanocytes). Il joue un rôle dans le système immunitaire et la pigmentation de la peau, mais n'a apparemment pas de rôle neurologique.
Le récepteur MCR2 est sensible uniquement à l'ACTH, et est exprimé uniquement dans l'hypophyse, l'hypothalamus et les glandes surrénales. Il joue un rôle dans la régulation de la réponse au stress, que nous verrons dans le chapitre sur le système nerveux neuroendocrine.
Les trois autres récepteurs sont présents dans le cerveau et jouent un rôle dans l'appétit et la régulation de la faim. Des dysfonctionnements de ces récepteurs sont impliqués dans des formes d'obésité morbide. Ils auraient aussi d'autres rôles neurologiques, au niveau de l'humeur et de la perception de la douleur, mais rien de bien certain à l'heure actuelle.

Les agonistes des récepteurs MCR entrainent une réduction de l'appétit, alors que les antagonistes l'augmentent. Les mélanocortines sont les agonistes principaux de ces récepteurs. Le récepteur MCR1 est surtout sensible à l'alpha-MSH, le MCR2 est sensible seulement à l'ACTH, les autres sont sensibles à toutes les mélanocortines. Il existe deux antagonistes pour les récepteurs aux mélanocortines : l' agouti related peptid et l' agouti signaling peptid.

L' agouti related peptid est un antagoniste des récepteurs MCR, notamment des récepteurs MCR3 et MCR4. Il est synthétisé dans l'hypothalamus dans certains neurones bien précis (les neurones du noyau arqué, dans la portion ventromédiane). La synthèse est réalisée par la transcription d'un unique gène, qui code pour toute la protéine. Son action induit une augmentation de l'appétit. À ce propos, son action est inhibée par la leptine, une hormone produite quand les cellules adipeuses (qui stockent la graisse) sont remplies. Elle est, de plus, favorisée par la ghréline, une hormone qui favorise la faim.

Les récepteurs MCR sont sensibles à diverses mélanocortines. Les sensibilités de chaque type de récepteur sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Récepteur	MCR1	MCR2	MCR3	MCR4	MCR5
Agonistes
ACTH		++	+	++
alpha-MSH	+		+	++	+
bêta-MSH			+
gamma-MSH			++
Antagonistes
Agouti signaling peptid	+			+
Agouti-related peptid			+	+

Les maladies liées aux récepteurs synaptiques

Le fonctionnement du cerveau est très influencé par le bon fonctionnement des récepteurs synaptiques. Si ces récepteurs viennent à manquer, s'il y en a en trop, s'ils ne fonctionne pas normalement, alors le cerveau dysfonctionne et cela entraine l'apparition de maladie très spécifiques. Les maladies liées à des dysfonctionnements des récepteurs synaptiques sont assez rares. Leur symptomatologie dépend du récepteur touché : le résultat n'est pas le même si ce sont les récepteurs NMDA qui dysfonctionne, que quand ce sont les récepteurs à la dopamine qui lâchent. De rares maladies impliquent la perte de certains récepteurs synaptiques bien identifiés, comme c'est le cas pour l'encéphalite à anticorps aux récepteurs NMDA dont nous parlerons plus bas. Mais on suppose qu'il y a des dysfonctionnements de récepteurs synaptiques dans certaines maladies psychiatriques, comme la schizophrénie, la dépression et quelques autres, sans que cela soit certain.

Les maladies qui touchent les récepteurs synaptique peuvent avoir deux origines principales : soit un défaut génétique qui fait que le récepteur marche mal, soit une maladie auto-immune où le corps produits des anticorps qui attaquent certains récepteurs synaptiques. Ces anticorps peuvent toucher les récepteurs NMDA, nicotiniques, etc. Ces maladies se traduisent par des symptômes moteurs, sensoriels, neuropsychiatriques, parfois de l'épilepsie, etc. Le traitement est alors celui de toute maladie auto-immune : des anti-inflammatoires, généralement des corticostéroïdes, ou des anticorps monoclonaux. On ajoute aussi des traitements neurologiques, généralement symptomatologiques, comme des anti-épileptiques.

La myasthénie grave : aperçu

La plus connue d'entre elles est la myasthénie (myasthenia gravis), dont nous parlerons dans le chapitre sur la jonction neuro-musculaire. Elle se caractérise par une disparition des récepteurs synaptiques à l'acétylcholine, mais seulement en-dehors du cerveau. Les anticorps attaquent les récepteurs à l'acétylcholine présents au niveau des muscles, ce qui fait que l'observe une perte de force musculaire assez spécifique, qui se manifeste après un effort. Mais nous devons parler en détail de ce qu'est la jonction neuromusculaire pour en dire plus, ce qui sera fait dans le chapitre dédié.

L'encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA

L'encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA est une maladie auto-immune où le corps attaque les récepteurs synaptiques NMDA du glutamate. Le corps produit des anticorps qui attaquent les récepteurs NMDA, qui disparaissent progressivement du cerveau. Les anticorps font disparaitre les récepteurs à l'intérieur du neurone (ils sont internalisés, down--régulés), mais ils agissent aussi comme des antagonistes du récepteur. Le résultat est que les récepteurs NMDA ne fonctionnent plus ou disparaissent. Le résultat est une apparition de symptômes neuropsychiatriques, d'abord des symptômes psychiatriques et cognitifs, parfois moteurs, suivis par un dysfonctionnement du système nerveux végétatif. Mais l'inflammation qui en découle ne tue pas les neurones, elle fait juste dysfonctionner les récepteurs, et cela se voit dans l’imagerie cérébrale qui est totalement normale.

Elle se présente tout d'abord par un prodrome qui ressemble à une grippe ou un rhume, qui a lieu quelques semaines ou mois avant le début de la maladie. Mais quelques mois plus tard, des manifestations neuropsychiatriques diverses commencent à apparaitre. Les symptômes sont très variés, mais les principaux sont des changements de comportement, qui peuvent ressembler à des maladies psychiatriques. Le patient peut montrer des symptômes comme une psychose, des hallucinations, de la paranoïa, des délires, de l'agressivité, de l'impulsivité. Ce qui explique que la maladie est souvent confondue avec un trouble psychotique ou une schizophrénie. Des troubles cognitifs se manifestent souvent, mais ils sont peu évidents pour l’œil non-averti et sont parfois cachés par les manifestations psychiatriques. Le patient peut être atteint de troubles de l'attention, de la réflexion, de troubles de la mémoire, parfois des troubles de la parole et du langage (aphasie, mutisme). Parfois, on observe des signes moteurs caractéristiques, qui permettent de distinguer la maladie d'une simple psychose : mouvements anormaux de la bouche et des lèvres, mouvements de pédalage avec les jambes, mouvements de pianotage avec les mains et les doigts, etc. Des crises épileptiques sont parfois observées.

Après quelques années ou mois, la maladie évolue et des manifestations végétatives apparaissent. Le système nerveux en charge des fonctions corporelles (le système nerveux autonome) dysfonctionne alors et on observe des symptômes cardiovasculaires et d'autres symptômes divers : troubles de la régulation de la température corporelle, de la température corporelle, de la fréquence cardiaque, de la respiration, de la transpiration, etc. Des troubles moteurs graves apparaissent et des paralysies se manifestent parfois. Le patient peut perdre conscience, tomber dans le coma, finir dans un état végétatif. Le patient termine généralement en soins intensifs, en réanimation.

Dans de nombreux cas, cette encéphalite est associée à un cancer de l'ovaire, précisément un tératome ovarien. Il se trouve que de tels cancers favorisent l'apparition d'anticorps anti-NMDA, qui se multiplient et attaquent ensuite le cerveau. Mais de nombreux cas ne sont associés à aucune tumeur. Le traitement est immunosuppresseur.

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